Хемоиммунотерапия в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией для педиатрических пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами высокорисковых нейробластомы и ганглионейробластомы (NB-NK-2026)
Хемоймунотерапия в сочетании с аутологичной NK-клеточной терапией для лечения детей с рефрактерными и рецидивирующими формами высокорисковой нейробластомы и ганглионевробластомы
Нейробластома (НБ) — это злокачественное новообразование симпатической нервной системы, встречающееся у 1 из 8000 новорожденных, составляющее 6-10% всех злокачественных новообразований детского возраста и ответственное за 12-15% смертности, что делает её наиболее распространённой и угрожающей жизни внечерепной опухолью в детском возрасте.
Пациенты с нейробластомой высокого риска 4-й стадии представляют подгруппу с наихудшим прогнозом. В этой группе выделяют две подгруппы с крайне неблагоприятным течением заболевания: пациенты с плохим ответом на индукционную фазу терапии (рефрактерное заболевание) и пациенты с рецидивом или прогрессирующим заболеванием.
В настоящее время у 10-15% пациентов наблюдается плохой ответ к концу индукции, тогда как достижение хорошего ответа к концу индукции связано с лучшей долгосрочной выживаемостью. Улучшение ответа на индукционную терапию может способствовать лучшим результатам лечения у впервые диагностированных пациентов с нейробластомой высокого риска и может быть достигнуто за счёт интенсификации индукционной фазы для уменьшения числа пациентов с рефрактерным заболеванием. Также интенсификация терапии второй линии может способствовать лучшим ответам у пациентов с рецидивом и прогрессирующим заболеванием.
Протокол направлен на преодоление гетерогенной лекарственной устойчивости опухоли посредством синергетического взаимодействия цитостатических и иммунобиологических агентов в сочетании с терапией NK-клетками.
Этот подход сочетает цитотоксические агенты с анти-GD2 моноклональными антителами (мАТ) для усиления противоопухолевой активности. Культивированные, активированные ex vivo аутологичные NK-клетки вводятся для компенсации истощения эффекторных клеток во время терапии и усиления антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), потенциально улучшая клинические исходы.
Этот комплексный подход открывает новые перспективы для повышения эффективности лечения у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей нейробластомой высокого риска.
Ожидаемые результаты этого протокола включают значительное увеличение показателей терапевтической эффективности — частоты объективного ответа (ОР), общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и выживаемости без рецидива (ВБР), а также качества жизни пациентов.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Дизайн исследования оценивает терапевтическое вмешательство в двух независимых группах:
- Группа А: пациенты с рефрактерным заболеванием
- Группа В: пациенты с рецидивирующим/прогрессирующим заболеванием
План вмешательства для пациентов с рефрактерной НБ (группа А):
Пациенты, соответствующие критериям включения, пройдут фазу интенсифицированной индукции в рамках данного протокола клинического исследования, в то время как предшествующая фаза индукции и последующие фазы консолидации и постконсолидации будут выполнены вне данного протокола в соответствии с текущей клинической практикой. В рамках интенсифицированной индукции запланирована процедура сбора мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии аутологичного продукта NK-клеток (День -1), за которой следует один курс химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и четыре курса химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + продукт NK-клеток) с интервалом между циклами 21 день. Трансфузия аутологичного продукта NK-клеток будет выполнена на 7-й день каждого курса DIT.
План вмешательства для пациентов с рецидивом/прогрессией (группа В):
Пациенты, соответствующие критериям включения, пройдут забор периферической крови с последующей изоляцией мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии аутологичного продукта NK-клеток (День -1), за которым следует введение первого курса химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и пять курсов химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + аутологичный продукт NK-клеток) с 21-дневным интервалом между циклами в рамках данного протокола клинического исследования. Последующие фазы терапии (включая отсроченную хирургию и дистанционную лучевую терапию) будут проведены после завершения химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией, вне настоящего протокола, в соответствии с текущей клинической практикой. Трансфузия аутологичного продукта NK-клеток будет выполнена на 7-й день каждого курса DIT.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Tatyana V Shamanskay, MD, PHD
- Номер телефона: 8 903 166-69-91
- Электронная почта: shamanskayatatyana@gmail.com
Места учебы
-
-
-
Moscow, Россия, 117198
- Рекрутинг
- National medical research center of pediatric haematology, oncology and immulogy named after Dmytriy Rogachyov, Moscow, 117198
-
Контакт:
- Lena Smirnova
- Номер телефона: 5551 +7 495 287 65
- Электронная почта: lena.smirnova@dgoi.ru
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Добровольное информированное согласие на участие в клиническом исследовании, подписанное пациентом или его законным представителем
- Гистологически верифицированный диагноз нейробластомы или ганглионейробластомы
Пациенты, стратифицированные в группу высокого риска согласно критериям Немецкого общества детской онкологии и гематологии (GPOH) - NB 2004, в возрасте от 18 месяцев до 18 лет, и соответствующие следующим условиям:
- Группа А: Рефрактерное заболевание - пациенты, завершившие индукционную фазу терапии (6 циклов N5/N6) с плохим ответом на терапию (МР, СД), за исключением ПД
- Группа В: Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание - пациенты, у которых развиваются любые новые опухолевые очаги (после ранее достигнутой ПР), или любые новые опухолевые очаги; увеличение >25% любого ранее существовавшего измеримого очага; или вновь выявленное поражение костного мозга клетками НБ в случаях, когда костный мозг ранее был свободен от поражения
- Индекс активности ≥ 70% (шкала Лански или Карновского) на момент определения показаний к химиоиммунотерапии в сочетании с NK-клеточной терапией.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
- Отсутствие признаков лекарственной нейропатии или нейропатической боли.
- Адекватная функция печени: активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) / аспартатаминотрансферазы (АСТ) < 5 × верхней границы нормы (ВГН).
- Адекватная функция почек: клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73 м².
- Параметры коагуляции: протромбиновый индекс (ПТИ) 70-120%; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 36 секунд.
- Отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%.
- Адекватная функция дыхания (сатурация кислорода по данным пульсоксиметрии > 94% на комнатном воздухе, отсутствие одышки в покое) и отсутствие патологических изменений на рентгенограмме грудной клетки.
- Завершение комплексного обследования для оценки распространенности опухолевого процесса.
Критерии исключения:
- Отсутствие подписанной формы добровольного информированного согласия на участие в клиническом исследовании.
- Отсутствие результатов комплексного предлечебного обследования на момент начала специфической терапии.
- Пациенты с НБЛ или ганглионейробластомой, стратифицированные в группу низкого или промежуточного риска
- Хороший ответ (ЧР, ОЧР, ПР) или ПД в конце индукционной фазы терапии (применимо только к пациентам, получающим терапию в рамках интенсифицированной индукционной фазы).
- Прогрессирующее или рецидивирующее заболевание с поражением центральной нервной системы и/или лептоменингеальным поражением.
- Наличие в анамнезе реакций острой непереносимости основных химиотерапевтических и иммунобиологических препаратов, а также препаратов поддерживающей терапии, используемых в данном протоколе клинического исследования.
- Наличие осложнений основного заболевания и сопутствующих заболеваний, исключающих лечение в рамках данного протокола, включая тяжелые реакции гиперчувствительности I типа в анамнезе.
- Необходимость применения сопутствующих лекарственных средств с известными перекрестными фармакодинамическими взаимодействиями с препаратами, используемыми в данном протоколе клинического исследования.
- Наличие ультразвуковых признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ ≤ 55%), клинических и лабораторных признаков хронической болезни почек стадии ≥ III или повреждения почек степени I, F или L согласно стандартизированным критериям RIFLE для острого повреждения почек (аббревиатура от «риск, повреждение, недостаточность, потеря, терминальная стадия»).
- Беременность в связи с высокой тератогенностью и токсичностью препаратов, используемых в данном протоколе клинического исследования. Женщинам детородного возраста необходимо пройти тест на беременность.
- Психическое заболевание пациента или его законных представителей, делающее невозможным понимание характера исследования и нарушающее приверженность медицинским назначениям и санитарно-гигиеническим требованиям.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа А: пациенты с рефрактерным заболеванием
Пациенты, соответствующие критериям включения, пройдут этап интенсифицированной индукции в рамках данного протокола клинического исследования, в то время как предшествующий этап индукции и последующие этапы консолидации и постконсолидации будут проводиться вне данного протокола в соответствии с текущей клинической практикой.
В рамках интенсифицированной индукции планируется процедура сбора мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии аутологичного продукта NK-клеток (День -1), за которой следует один курс химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и четыре курса химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + продукт NK-клеток)
|
В рамках интенсифицированной индукции планируется процедура забора мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии аутологичного NK-клеточного продукта (День -1), с последующим проведением одного курса химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и четырёх курсов химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + NK-клеточный продукт) с межцикловым интервалом 21 день.
Трансфузия аутологичного NK-клеточного продукта будет выполняться на 7-й день каждого курса DIT.
Пациенты, соответствующие критериям включения, пройдут фазу интенсифицированной индукции в рамках данного протокола клинического исследования, тогда как предшествующая фаза индукции и последующие фазы консолидации и постконсолидации будут проведены вне данного протокола в соответствии с текущей клинической практикой.
В рамках интенсифицированной индукции планируется процедура сбора мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии продукта аутологичных NK-клеток (День -1), за которой следует один курс химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и четыре курса химиоиммунотерапии в комбинации с терапией аутологичными NK-клетками по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + продукт NK-клеток)
|
|
Экспериментальный: Группа B: пациенты с рецидивом/прогрессированием заболевания
Пациенты, соответствующие критериям включения, пройдут забор периферической крови с последующим выделением мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии аутологичного продукта NK-клеток (День -1), после чего последует введение первого курса химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и пять курсов химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + аутологичный продукт NK-клеток)
|
В рамках интенсифицированной индукции планируется процедура забора мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии аутологичного NK-клеточного продукта (День -1), с последующим проведением одного курса химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и четырёх курсов химиоиммунотерапии в комбинации с аутологичной NK-клеточной терапией по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + NK-клеточный продукт) с межцикловым интервалом 21 день.
Трансфузия аутологичного NK-клеточного продукта будет выполняться на 7-й день каждого курса DIT.
Пациенты, соответствующие критериям включения, пройдут фазу интенсифицированной индукции в рамках данного протокола клинического исследования, тогда как предшествующая фаза индукции и последующие фазы консолидации и постконсолидации будут проведены вне данного протокола в соответствии с текущей клинической практикой.
В рамках интенсифицированной индукции планируется процедура сбора мононуклеарных клеток для культивирования и экспансии продукта аутологичных NK-клеток (День -1), за которой следует один курс химиотерапии по схеме IT (иринотекан + темозоломид) и четыре курса химиоиммунотерапии в комбинации с терапией аутологичными NK-клетками по схеме DIT (иринотекан + темозоломид + динутуксимаб бета + продукт NK-клеток)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Переносимость и токсичность химиоиммунотерапии в комбинации с NK-клеточной терапией.
Временное ограничение: сразу после завершения курсов химиоиммунотерапии в сочетании с терапией NK-клетками.
|
(Доля пациентов, получивших не менее 80% запланированных доз без побочных иммунологических реакций (ПИР), связанных с продуктом NK-клеток, степени ≥ 3, оцененная согласно
|
сразу после завершения курсов химиоиммунотерапии в сочетании с терапией NK-клетками.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ОРР после завершения курсов химиоиммунотерапии в комбинации с терапией NK-клетками.
Временное ограничение: непосредственно после завершения курсов химиоиммунотерапии в сочетании с
|
(Доля пациентов с хорошим ответом (ПО, ОЧПО и ЧО) на терапию, оцененная в соответствии с Международными критериями ответа для пациентов с НБ)
|
непосредственно после завершения курсов химиоиммунотерапии в сочетании с
|
|
ORR после завершения терапии в исследовании.
Временное ограничение: непосредственно после завершения терапии в рамках исследования.
|
(Доля пациентов, достигших хорошего ответа (ПО, ОПО и ЧО) на терапию, оцененная в соответствии с Международными критериями ответа для пациентов с НБ).
|
непосредственно после завершения терапии в рамках исследования.
|
|
ОС и БВЖ через 1 год, 3 года и 5 лет после завершения исследуемой терапии.
Временное ограничение: 1 год, 3 года и 5 лет с даты постановки диагноза.
|
Для пациентов с рефрактерным заболеванием: Доля выживших пациентов, независимо от статуса заболевания (для ОВ) и доля пациентов без неблагоприятных событий, таких как рецидив, прогрессирование или смерть (для БВС)).
|
1 год, 3 года и 5 лет с даты постановки диагноза.
|
|
ОС, БПВ и РБВ через 1 и 3 года после завершения терапии в рамках исследования.
Временное ограничение: составляют 1, 3 и 5 лет с даты постановки диагноза (для ОВ) или с даты документированной прогрессии/рецидива (для ВБП и ВБР)).
|
Для пациентов с прогрессирующим/рецидивирующим заболеванием: доля выживших пациентов с момента постановки диагноза, независимо от статуса заболевания (для общей выживаемости); доля пациентов без рецидива заболевания (для безрецидивной выживаемости) или прогрессирования заболевания (для выживаемости без прогрессирования) с момента рецидива или прогрессирования).
|
составляют 1, 3 и 5 лет с даты постановки диагноза (для ОВ) или с даты документированной прогрессии/рецидива (для ВБП и ВБР)).
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Tatyana V Shamanskaya, MD, PHD, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные, периферические
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
- Нейробластома
- Ганглионейробластома
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Азолы
- Камптотекин
- Алкалоиды
- Дакарбазин
- Триазены
- Имидазолы
- Темозоломид
- Иринотекан
- Dinutuximab
Другие идентификационные номера исследования
- NCHPOI- 2025-10
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .