战胜阴茎癌-2 (DEPECA-2)
机器人辅助与开放腹股沟淋巴结清扫术治疗阴茎癌——一项前瞻性随机试验与支持性转化医学项目
开放性腹股沟淋巴结清扫术（O-ILAD）是目前对阴茎癌（PeCa）患者进行侵入性分期的标准治疗方法，同时也是针对腹股沟区域存在淋巴疾病高风险或临床可检测淋巴疾病的患者的根治性手段。该手术的高并发症发生率，通常具有致残性且伴随长期康复过程，导致辅助性系统治疗的启动严重延迟。由于对这些术后不良后果的担忧，医生们常常不愿推荐此手术，从而剥夺了患者接受与预后至关重要的治疗机会。总之，这些障碍不可避免地导致肿瘤学结果较差。为了减少术后有害后遗症，过去几十年中已提出了多种尝试来调整手术的根治性，其中包括放射性引导下的前哨淋巴结切除等方法。遗憾的是，除少数高度专业化的转诊中心外，前哨淋巴结技术的使用容易出现显著的假阴性结果，而其他方法则与不一致的肿瘤学和围手术期结果相关，因此阻碍了腹股沟淋巴结外科治疗领域的普遍突破。因此，建立一种并发症发生率尽可能低、同时具有最佳肿瘤学安全性的方法，存在高度未满足的医疗需求。
在此背景下，小样本研究的初步证据表明，微创手术在腹股沟淋巴结清扫术的背景下具有进一步测试的潜力。最近一份关于机器人辅助腹股沟淋巴结清扫术（R-ILAD）的回顾性单中心报告显示，主要并发症的发生率仅为2%。相比之下，我们自身及其他O-ILAD系列中的主要并发症发生率约为30%。
DEPECA-2是一项前瞻性随机多中心试验，首次在1b级证据水平上测试R-ILAD与O-ILAD的效果。该项目的科学价值通过一个全面的转化研究计划得到显著加强，该计划包括炎症和肿瘤生物标志物研究，以及在临床前模型中的功能验证。该试验的结果将促进阴茎癌外科治疗结果的进一步优化。
研究概览
详细说明
与发展中国家每10万名男性中2.8-6.8例的发病率相比，阴茎癌（PeCa）在西方国家属于罕见疾病，发病率低于每10万名男性1.0例（Douglawi-2019）。 已确定的风险因素众多，包括缺乏新生儿包皮环切术、包茎、慢性炎症、硬化性苔藓、社会经济地位、肥胖、吸烟、补骨脂素紫外线A光疗、癌前病变以及免疫反应受损（Douglawi-2019, Thomas-2020）。 此外，人乳头瘤病毒（HPV）被认为与近40-50%的病例相关（Diorio-2016, Backes-2009）。 该疾病最常见于60岁左右的男性，而年轻男性若患病，可能面临更具侵袭性肿瘤特征的高风险（Paiva-2015）。 PeCa是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，以肿瘤快速生长和迅速淋巴转移为特征（Hakenberg-2015）。 虽然大多数局限性疾病的患者可以治愈，但转移性PeCa的预后几乎是致命的（Thomas-2021）。 在一线基于顺铂的化疗失败后（提供20周的无进展生存期和30%的应答率），总生存期不足6个月（Wang-2015）。 令人担忧的是，来自美国、法国和挪威的当代报告显示，尽管在改善诊断和治疗模式方面做出了所有努力，PeCa患者的生存率在各自的10年、20年和60年期间保持不变（Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017）。 此外值得注意的是，目前用于这种化疗反应较差的疾病的细胞毒性方案大多至少在十年前就已引入（Thomas-2021）。 除了经常遇到的与患者相关的问题（如延迟就医影响肿瘤学结果）外，其他几个方面也导致了这种恶性肿瘤治疗进展的缺乏（Gao-2016）。 原因之一是，与许多其他恶性肿瘤相比，作为临床成功疾病管理前提的生物标志物和转化研究在PeCa中仍处于起步阶段。 事实上，为这种情况的临床前研究筹集资金具有挑战性，通常只有在申请专门用于罕见癌症的资金时才有可能，这同样阻碍了临床进展。 此外，由于这种罕见疾病在西方世界的稀有性，它对制药行业的药物开发管线并不具有“吸引力”（Taruscio-2011）。
除了上述方面，另一个众所周知的难题——治疗医生对指南建议的不依从性——对PeCa结果的优化构成威胁，因为现有证据在常规护理中往往未得到充分利用。 欧洲前瞻性阴茎癌研究组调查（E-PROPS）最近对Tis、Ta-T1a和T1b PeCa局部治疗进行的调查，覆盖了681名泌尿科医生，结果显示，所有肿瘤阶段的指南一致性治疗依从率仅为42.4%（Pallauf-2020）。 同一小组在德语国家进行的调查评估显示，557名参与的泌尿科医生中，分别只有35.2%和23.9%正确识别了腹股沟和盆腔淋巴结清扫术（ILAD, PLAD）的标准（Suarez-Ibarrola-2021）。 这些结果进一步得到了监测、流行病学和最终结果数据库以及国家住院患者样本数据库分析的支持，报告显示PeCa中ILAD的指南依从率为24.7%（Mistretta-2019）。 值得注意的是，最近一项使用国家癌症数据库中1,689名诊断为pT1b-T3、cN0 PeCa男性的数据的研究显示，只有25.3%的患者接受了ILAD，而省略ILAD被证明是总死亡率的独立预测因子（Woldu-2018）。 这一发现强调了在PeCa中适当淋巴结管理的极端重要性。
因此，PeCa男性生存的最决定性预后因素是淋巴结转移的存在和程度，N0、N1、N2或N3疾病的5年疾病特异性生存率分别约为95%、80%、65%和35%（Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987）。 因此，初始淋巴结分期的目的是尽可能早地识别淋巴转移，因为据报道，对于T2-3 cN0疾病且存在（微）转移高风险的男性，早期（预防性）ILAD相比晚期（治疗性）ILAD（当腹股沟转移在临床上变得明显时）具有更好的结果（Kroon-2005）。 事实上，PeCa的系统性扩散通过淋巴系统逐步发生：首先到腹股沟淋巴结，然后是盆腔淋巴结，最后到腹膜后淋巴结和远处部位，而血源性转移罕见（Wood-2010, Lopes-1996）。 位于股三角的浅表腹股沟淋巴结在扩散过程中首先受到影响。 Daseler及其同事将浅表腹股沟淋巴结分为以隐股交界为中心的五个区域：中央、外侧上部、外侧下部、内侧上部和内侧下部（Daseler-1948）。 由此，内侧上部区域和中央腹股沟区域包含前哨腹股沟淋巴结，即那些首先受到淋巴扩散影响的淋巴结（Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018）。 从浅表淋巴结，进一步扩散到位于隐股交界处卵圆窝区域以及股静脉内侧至Cloquet淋巴结的深部腹股沟淋巴结，Cloquet淋巴结位于股静脉和腔隙韧带之间，是连接腹股沟和髂/盆腔淋巴管的最高位腹股沟淋巴结。
如果触诊未发现可疑淋巴结（cN0疾病），大约20-25%的PeCa患者可能仍存在隐匿性转移，需要进一步的风险适应分期程序（Woldu-2018）。 到目前为止，尚无经过验证的肿瘤标志物或列线图可用于预测PeCa中的淋巴扩散。 由于CT、MRI或8FDG-PET等影像学模式无法可靠检测<10 mm的转移，它们通常不推荐用于cN0 PeCa，其中重点在于检测微转移性疾病（Jakobsen-2021, Sadeghi-2012）。 因此，手术分期仍然是检测亚临床转移的标准护理。 由于这种策略的发病率，风险类别被用于减少对多达80%无微转移性疾病的cN0 PeCa男性的潜在过度治疗。 分化良好（G1）、pTa、pTis和无淋巴血管/神经周围侵犯且非低分化（pT1a）的pT1肿瘤被认为是低风险肿瘤，转移概率可忽略不计，无需进行侵入性分期。 中度分化（G2）pT1a肿瘤被认为是中风险，与6-8%的（微）转移性淋巴结疾病概率相关，而在pT1b G2肿瘤中，风险为22-30%（Fankhauser-2022）。 因此，所有T1b期或更高的肿瘤被认为是高风险肿瘤，隐匿性转移风险高达80%（Chaux-2015, Solsona-2001）。 考虑到这些概率，当前的欧洲泌尿外科协会（EAU）和美国临床肿瘤学会（ASCO）阴茎癌协作指南建议对所有高风险患者进行手术淋巴结分期，而对于中风险男性，手术分期和严格随访的监测都是可接受的疾病管理选项（EAU-ASCO阴茎癌指南）。 国家综合癌症网络（NCCN）指南建议双侧ILAD作为主要手术分期，即使在中风险和高风险cN0疾病中也是如此（NCCN阴茎癌指南2023）。
在腹股沟可触及淋巴结的患者（cN+疾病）中，大约45-80%的病例存在淋巴结转移（Hughes-2009, Lutzen-2016）。 值得注意的是，对于pN1疾病，ILAD已被证明能产生与pN0疾病患者相似的结果（Martin-2012）。 由于局限于区域淋巴结的有限淋巴结阳性疾病可以治愈，根治性ILAD是cN1-2疾病男性的首选治疗（Brouwer-2023）。
本研究是一项前瞻性、研究者发起的、随机、开放标签的II期试验。 将纳入经组织学证实诊断为PeCa且为pT1a G2 cN0、pT1b-3任何G cN0或pT1-3任何G cN1-2疾病（无大块淋巴结，<4cm）的男性患者，这些患者符合预防性或治疗性腹股沟淋巴结清扫术的指征。
符合条件的患者将以1:1的比例随机分配到两个组中的一个。 常规治疗组A的患者将接受开放性腹股沟淋巴结清扫术，实验组B的患者将接受机器人辅助腹股沟淋巴结清扫术。 所有患者将在最后一名患者入组后随访36个月，或直至死亡、撤回同意或失访（以先发生者为准）。
研究者将在各自中心的常规临床咨询访问期间直接招募患者。 所有试验相关调查和患者入组仅在使用伦理委员会批准的患者信息和同意书收集书面知情同意后进行。
所有提供书面知情同意的患者将在电子病例报告表（eCRF）中在线记录为筛选患者，以获得在整个试验中用于匿名识别的患者编号。
如果满足所有其他纳入和排除标准，患者将被分配并允许开始试验治疗。 如果一项或多项纳入和/或排除标准未满足，患者将在eCRF中标记为筛选失败。
患者将以1:1的比例随机分配到研究组之一，并按淋巴结状态（cN0 vs. cN1-2）和体重指数（<25 vs. ≥25）进行分层。 随机化将通过EDC系统中实施的自适应随机化程序进行分配。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Elizaveta Dimitrievski
- 电话号码：+4970712968257
- 邮箱：elizaveta.dimitrievski@med.uni-tuebingen.de
研究联系人备份
- 姓名：Annemarie Uhlig
- 邮箱：vertrag.uro-studien@med.uni-tuebingen.de
学习地点
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Berlin、德国
- 尚未招聘
- Charite- Universitatsmedizin Berlin
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接触：
- Maximilian Reimann, Dr.
- 电话号码：+49 30 450515338
- 邮箱：maximilian.reimann@charite.de
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Dresden、德国
- 尚未招聘
- University Hospital Carl Gustav Carus
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接触：
- Christian Thomas, Prof. Dr.
- 电话号码：+49 351 458 4425
- 邮箱：christian.thomas2@uniklinikum-dresden.de
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Erlangen、德国
- 尚未招聘
- Universitätsklinikum Erlangen
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接触：
- Amer Abdulrahman, Dr.
- 电话号码：+49 913 18223872
- 邮箱：amer.abdulrahman@uk-erlangen.de
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Mainz、德国
- 尚未招聘
- University Medical Center of Johannes Gutenberg-University
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接触：
- Anita Thomas, PD Dr.
- 电话号码：+49 61 31 172041
- 邮箱：anita.thomas@unimedizin-mainz.de
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Mannheim、德国
- 尚未招聘
- Medical Faculty Mannheim
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接触：
- Maurice-Stephan Michel, Prof. Dr.
- 电话号码：+49 6214 3832201
- 邮箱：maurice.michel@uni-heidelberg.de
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München、德国
- 尚未招聘
- Ludwig Maximilian University Hospital
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接触：
- Lennert Eismann, PD Dr.
- 电话号码：+49 89 4400 711349
- 邮箱：Lennert.Eismann@med.uni-muenchen.de
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Rostock、德国
- 尚未招聘
- University Medicine Rostock
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接触：
- Angelika Borkowetz, Prof. Dr.
- 电话号码：+49 381 494 7801
- 邮箱：angelika.borkowetz@med.uni-rostock.de
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Tübingen、德国
- 招聘中
- University Hospital Tübingen
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接触：
- Igor Tsaur, Prof. Dr.
- 电话号码：+49 7071 2986000
- 邮箱：igor.tsaur@med.uni-tuebingen.de
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Ulm、德国
- 尚未招聘
- University Hospital Ulm
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接触：
- Christian Bolenz, Prof. Dr.
- 电话号码：+49 731 50058004
- 邮箱：christian.bolenz@uniklinik-ulm.de
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 1. 患者已提供书面知情同意书。
- 2. 男性患者签署知情同意书时年龄≥18岁。
- 3. 患者经组织学证实为阴茎鳞状细胞癌。
4. 患者有预防性（中高危原发肿瘤且cN0）或治疗性（cN1/2）腹股沟淋巴结清扫术指征，即：
- pT1a，G2，cN0 或
- pT1b-pT3，任何G，cN0 或
- pT1-pT3，任何G，cN1-2
5. 患者具备充分的肝、肾和骨髓功能：
- 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL
- 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 × 10^9/L
- 血小板 ≥ 100 × 10^9/L
- 国际标准化比值（INR）/活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 × 正常值上限，除非受试者正在接受抗凝治疗且PTT在抗凝药物预期治疗范围内。抗凝治疗根据外科医生的临床实践可接受。
- 6. 患者愿意并能够遵守研究方案，包括治疗期间的医院访视以及计划的随访访视和检查。
- 7. 经治疗医生评估，患者体能状态适合接受手术。
排除标准：
- 1. 患者腹股沟大块病灶 ≥ 4 cm（经超声或横断面影像学确定）。
- 2. 患者存在远处转移。
- 3. 患者正在接受或计划接受阴茎癌的新辅助化疗。
- 4. 患者既往接受过重大腹股沟手术（允许经腹腹腔镜腹股沟疝修补术）、淋巴结切除术或腹股沟/盆腔区域放疗。
- 5. 患者参加了可能影响手术效果或结局指标的竞争性试验。
- 6. 患者有成瘾性或其他医学状况，使其无法理解临床试验的性质、范围和潜在后果。
- 7. 患者存在任何合并医学状况，经研究者判断会显著增加患者参与研究的风险。
- 8. 患者被监禁或根据法院命令或当局决定非自愿住院。
- 9. 患者因不理解临床试验的性质、重要性和影响而无法形成理性意愿，故不能表示同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：开放式腹股沟淋巴结清扫术
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开放式腹股沟淋巴结清扫术
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实验性的：机器人辅助腹股沟淋巴结清扫术
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机器人辅助腹股沟淋巴结清扫术
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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术后3个月内≥3级术后并发症发生率
大体时间：最长3个月
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根据Clavien-Dindo分级（Dindo-2004）术后3个月内≥3级术后并发症发生率
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最长3个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总并发症发生率
大体时间：最长6个月
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总体并发症发生率，定义为术后4周内、术后3个月和6个月内发生的所有术后并发症的发生率
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最长6个月
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无引流率
大体时间：长达35天
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术后第21天、第28天和第35天的无引流率（若连续至少3天引流量＜30 mL/d则拔除引流管），定义为术后第21天、28天和35天时不再有引流管的患者比例
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长达35天
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引流管留置时间
大体时间：平均至引流管拔除，约需3周
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引流管留置时长，定义为从手术当天到引流管拔除之日的时间
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平均至引流管拔除，约需3周
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需要抗生素治疗的手术部位感染患者百分比
大体时间：最长6个月
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需要抗生素治疗的手术部位感染患者百分比
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最长6个月
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再入院率
大体时间：最多6个月
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再入院率，定义为出院后4周、3个月和6个月内返回医院接受住院治疗的患者百分比
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最多6个月
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再手术率
大体时间：长达5.5年
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再次手术率，定义为因初始手术相关并发症而需要再次手术的患者百分比（腹股沟肿瘤进展需要进一步外科手术不计入“再次手术率”定义的事件）。
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长达5.5年
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每侧腹股沟及每位患者的淋巴结切除数量
大体时间：手术当天
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每个腹股沟及每位患者的淋巴结切除数量。
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手术当天
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区域复发率
大体时间：最长24个月
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腹股沟区域12个月和24个月的复发率，定义为手术后12个月和24个月时腹股沟区域出现肿瘤复发的患者比例
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最长24个月
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区域无复发生存率（腹股沟）
大体时间：最长5.5年
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区域无复发生存期（腹股沟区），定义为从手术到腹股沟区PeCa复发或任何原因导致死亡的时间
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最长5.5年
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无转移生存期
大体时间：长达5.5年
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无转移生存期，定义为从手术开始至阴茎癌扩散至阴茎以外身体其他部位或因任何原因死亡的日期
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长达5.5年
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无病生存期
大体时间：长达5.5年
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无病生存期，定义为从手术至佩卡病复发或任何原因所致死亡的日期
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长达5.5年
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疾病特异性生存率
大体时间：最多5.5年
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疾病特异性生存期，定义为从随机分组到因阴茎癌死亡日期的时间
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最多5.5年
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总生存期
大体时间：最长5.5年
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总生存期，定义为从随机分组到任何原因导致死亡的日期
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最长5.5年
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局部复发率
大体时间：长达5.5年
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局部复发率（阴茎残端复发率[若初始采用保留阴茎的肿瘤切除术]或邻近皮肤复发率[若初始采用完全阴茎切除术] - 与腹股沟淋巴结清扫技术无关），定义为阴茎癌局部复发患者比例
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长达5.5年
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总体健康相关生活质量
大体时间：长达12个月
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总体健康相关生活质量：EQ-5D-5L量表以及添加到核心测量中的实验性EQ-5D-5L模块（附加模块），以解决该患者群体的特定问题
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长达12个月
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与健康相关的幸福感
大体时间：最多 12 个月
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与健康相关的幸福感：欧洲五维健康与幸福感简短量表（EQ-HWB-9）
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最多 12 个月
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手术后的恢复质量
大体时间：最长12个月
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手术恢复质量：术后恢复质量评分（PostopQRS）
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最长12个月
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性功能
大体时间：最长12个月
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性功能：国际勃起功能指数-5（IIEF-5）
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最长12个月
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抑郁
大体时间：最长12个月
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抑郁症：患者健康问卷-9（PHQ-9）与医院焦虑抑郁量表（HADS）
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最长12个月
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疼痛（BPI问卷）
大体时间：最长12个月
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疼痛：简明疼痛评估量表（BPI）问卷
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最长12个月
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淋巴水肿生活质量
大体时间：最长12个月
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淋巴水肿：针对下肢淋巴水肿的特定生活质量评估量表（LYMQOL）
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最长12个月
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生活质量 - 主要非正式照护者
大体时间：长达12个月
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照护者完成的EQ-5D-5L量表
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长达12个月
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QoL - 主要非正式照护者
大体时间：长达12个月
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照顾者完成EQ-HWB-9量表
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长达12个月
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住院时间
大体时间：直至出院为止，平均5天
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住院时间，定义为从手术到出院的时间
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直至出院为止，平均5天
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手术相关镇痛治疗的持续时间与强度
大体时间：最长6个月
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操作相关镇痛治疗的持续时间和强度
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最长6个月
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手术后计划辅助或挽救性治疗的时间
大体时间：最长5.5年
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从手术到后续辅助或挽救性治疗的间隔时间，定义为从手术到后续辅助或挽救性治疗的时间（注：因新发转移而进行的后续姑息性全身治疗不计入）
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最长5.5年
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成本效益分析
大体时间：最长5.5年
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从医院财务部门或国家成本数据库获取的费用数据将用于评估机器人腹股沟淋巴结清扫术与开放式手术的经济影响。
这些数据将与电子病例报告表中收集的临床变量相关联。
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最长5.5年
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Igor Tsaur, Prof. Dr.、University Hospital Tuebingen, Medical Faculty, Eberhard-Karls-University
- 首席研究员：Igor Tsaur, Prof. Dr.、University Hospital Tuebingen, Medical Faculty, Eberhard-Karls-University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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