Překonání rakoviny penisu-2 (DEPECA-2)

Na rozdíl od rozvojového světa s incidencí 2,8–6,8 na 100 000 mužů je rakovina penisu (PeCa) v západních zemích vzácným onemocněním, kde je incidence nižší než 1,0 na 100 000 mužů (Douglawi-2019). Bylo identifikováno množství rizikových faktorů včetně absence novorozenecké obřízky, fimózy, chronického zánětu, lichen sklerosus, socioekonomického statusu, obezity, kouření, psoralen UV-A fototerapie, prekancerózních lézí a také narušené imunitní odpovědi (Douglawi-2019, Thomas-2020). Kromě toho je lidský papilomavirus (HPV) přičítán téměř 40–50 % případů (Diorio-2016, Backes-2009). Onemocnění nejčastěji postihuje muže v 6. dekádě života, zatímco mladí muži mohou být v případě onemocnění vystaveni vyššímu riziku agresivnějších charakteristik nádoru (Paiva-2015). PeCa je výrazně agresivní malignita charakterizovaná rychlým růstem nádoru a také rychlými lymfatickými metastázami (Hakenberg-2015). Zatímco u lokalizovaného onemocnění lze u většiny pacientů dosáhnout vyléčení, prognóza metastatického PeCa je doslova fatální (Thomas-2021). Po selhání první linie chemoterapie na bázi cisplatiny, která poskytuje progresi bez přežití 20 týdnů a míru odpovědi 30 %, celkové přežití nepřesahuje 6 měsíců (Wang-2015). Je znepokojivé, že současné zprávy z USA, Francie a Norska ukázaly, že přežití pacientů s PeCa zůstalo nezměněno po příslušná období 10, 20 a 60 let, navzdory veškerým snahám o zlepšení diagnostických a terapeutických paradigmat (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Je dále pozoruhodné, že většina současně používaných cytotoxických konceptů pro tuto méně chemoreaktivní stav byla zavedena nejdříve před deseti lety (Thomas-2021). Kromě často se vyskytujících problémů souvisejících s pacientem, jako je opožděná lékařská konzultace, která narušuje onkologické výsledky, přispívá k nedostatku pokroku v léčbě této malignity několik dalších aspektů (Gao-2016). Jedním z důvodů je, že výzkum biomarkerů a translace, předpoklad pro klinicky úspěšnou správu onemocnění, je u PeCa stále v počátcích ve srovnání s mnoha jinými malignitami. Skutečně, získávání finančních prostředků na preklinický výzkum tohoto stavu je náročné a často je možné pouze při žádosti o financování výhradně určené pro vzácné nádory, což také brzdí klinický pokrok. Navíc toto vzácné onemocnění není pro vývojový proces farmaceutického průmyslu "atraktivní" kvůli své vzácnosti v západním světě (Taruscio-2011).

Kromě výše uvedených aspektů představuje další známá záhada – nedodržování doporučení směrnic ošetřujícími lékaři – hrozbu pro optimalizaci výsledků u PeCa, protože dostupné důkazy jsou často v rutinní péči využívány pouze nedostatečně. Nedávný průzkum o lokální terapii Tis, Ta-T1a a T1b PeCa provedený Evropskou prospektivní studijní skupinou pro rakovinu penisu (E-PROPS) distribuovaný mezi 681 urology přinesl zklamanou míru dodržování 42,4 % u léčby v souladu se směrnicemi napříč všemi stadii nádoru (Pallauf-2020). Hodnocení průzkumu v německy mluvících zemích provedené stejnou skupinou ukázalo, že pouze 35,2 % a 23,9 % z 557 účastnících se urologů správně identifikovalo kritéria pro tříselnou a pánevní lymfadenektomii (ILAD, PLAD) (Suarez-Ibarrola-2021). Tyto výsledky jsou dále podpořeny analýzou databází Surveillance, Epidemiology, and End Results a National Inpatient Sample, které uvádějí míru dodržování doporučení směrnic pro ILAD u PeCa 24,7 % (Mistretta-2019). Je třeba poznamenat, že nedávná studie využívající data 1 689 mužů s diagnózou pT1b-T3, cN0 PeCa zahrnutých v National Cancer Database odhalila, že pouze 25,3 % z nich podstoupilo ILAD, jehož vynechání se ukázalo jako nezávislý prediktor celkové mortality (Woldu-2018). Tento zjištění podtrhuje výjimečný význam správného managementu lymfatických uzlin u PeCa.

V souladu s tím je nejrozhodnějším prognostickým faktorem přežití u mužů s PeCa přítomnost a rozsah uzlinových metastáz, s 5letým onemocněním specifickým přežitím přibližně 95 %, 80 %, 65 % a 35 % pro onemocnění N0, N1, N2 nebo N3 (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Počáteční staging lymfatických uzlin je tedy zaměřen na co nejčasnější identifikaci lymfatických metastáz, protože byly hlášeny lepší výsledky u mužů s onemocněním T2-3 cN0 s vysokým rizikem (mikro)metastáz podstupujících časnou (profylaktickou) ve srovnání s pozdní (terapeutickou) ILAD, když se tříselné metastázy staly klinicky zjevnými (Kroon-2005). Ve skutečnosti se systémové šíření PeCa vyskytuje postupně prostřednictvím lymfatického systému: nejprve do tříselných uzlin, následovaných pánevními uzlinami a nakonec do retroperitoneálních uzlin a vzdálených míst, zatímco hematogenní metastázy jsou vzácné (Wood-2010, Lopes-1996). Povrchové tříselné uzliny umístěné v femorálním trojúhelníku jsou první postižené během procesu šíření. Daseler a spolupracovníci rozdělili povrchové tříselné lymfatické uzliny do pěti oblastí soustředěných kolem saphenofemorálního spojení; centrální, laterální horní, laterální dolní, mediální horní a mediální dolní (Daseler-1948). Mediální horní zóna následovaná centrálními tříselnými zónami obsahuje sentinelové tříselné uzliny, tj. ty, které jsou první postižené lymfatickým šířením (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Z povrchových lymfatických uzlin dochází k dalšímu šíření do hlubokých tříselných uzlin umístěných v oblasti fossa ovalis na saphenofemorálním spojení a také mediálně k femorální žíle až k uzlu Cloquet, který se nachází mezi femorální žílou a lacunárním vazem a označuje nejkraniálnější tříselnou lymfatickou uzlinu spojující tříselné a kyčelní/pánevní lymfatické cesty.

Pokud nejsou přítomny podezřelé uzliny při palpaci (onemocnění cN0), přibližně 20–25 % pacientů s PeCa může stále skrývat okultní metastázy, což vyžaduje další rizikově přizpůsobené stagingové postupy (Woldu-2018). Dosud nejsou k dispozici žádné validované nádorové markery nebo nomogramy pro predikci lymfatického šíření u PeCa. Protože zobrazovací metody jako CT, MRI nebo 8FDG-PET nespolehlivě detekují metastázy < 10 mm, nejsou obecně doporučovány u cN0 PeCa, kde je zaměření směřováno na detekci mikrometastatického onemocnění (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). V důsledku toho chirurgický staging stále udržuje svou roli jako standardní péče pro detekci subklinických metastáz. Kvůli morbiditě této strategie se používají rizikové kategorie ke snížení potenciálního nadměrného léčení pro až 80 % mužů s cN0 PeCa bez mikrometastatického onemocnění. Dobře diferencované (G1), pTa, pTis a pT1 nádory bez lymfovaskulární/perineurální invaze a ne špatně diferencované (pT1a) jsou považovány za nízko rizikové nádory se zanedbatelnou pravděpodobností metastáz, což činí invazivní staging zbytečným. Středně diferencované (G2) pT1a nádory jsou považovány za středně rizikové a jsou spojeny s 6–8 % pravděpodobností (mikro)metastatického onemocnění lymfatických uzlin, zatímco u pT1b G2 nádorů je riziko 22–30 % (Fankhauser-2022). Proto jsou všechny nádory, které jsou stadia T1b nebo vyšší, považovány za vysoce rizikové nádory nesoucí až 80% riziko okultních metastáz (Chaux-2015, Solsona-2001). S ohledem na tyto pravděpodobnosti současné společné směrnice Evropské asociace urologie (EAU) a Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) pro rakovinu penisu doporučují chirurgický staging lymfatických uzlin pro všechny pacienty s vysokým rizikem, zatímco pro muže se středním rizikem představují jak chirurgický staging, tak surveillance s přísným sledováním přijatelné možnosti správy onemocnění (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). Směrnice National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučují bilaterální ILAD jako primární chirurgický staging i u středně i vysoce rizikového onemocnění cN0 (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

U pacientů s hmatatelnými uzlinami v třísle (onemocnění cN+), jsou uzlinové metastázy přítomny přibližně v 45–80 % případů (Hughes-2009, Lutzen-2016). Je pozoruhodné, že pro onemocnění pN1 bylo prokázáno, že ILAD přináší podobné výsledky jako u pacientů s onemocněním pN0 (Martin-2012). Protože lze vyléčení dosáhnout u omezeného onemocnění pozitivního na lymfatické uzliny omezeného na regionální uzliny, radikální ILAD je volbou léčby pro muže s onemocněním cN1-2 (Brouwer-2023).

Tato studie je prospektivní, iniciovaná výzkumníkem, randomizovaná, otevřená fáze II klinického hodnocení. Budou zařazeni mužští pacienti s histologicky prokázanou diagnózou PeCa a buď pT1a G2 cN0, pT1b-3 jakékoliv G cN0 nebo pT1-3 jakékoliv G cN1-2 onemocnění bez masivních lymfatických uzlin (< 4 cm), což představuje indikaci pro profylaktickou nebo terapeutickou tříselnou lymfadenektomii.

Způsobilí pacienti budou randomizováni 1:1 do jedné ze dvou ramen. Pacienti v konvenční léčebné rameni A podstoupí otevřenou tříselnou lymfadenektomii a pacienti v experimentálním rameni B podstoupí robotem asistovanou tříselnou lymfadenektomii. Všichni pacienti budou sledováni po dobu 36 měsíců po zařazení posledního pacienta nebo do úmrtí, odvolání souhlasu nebo ztráty sledování (podle toho, co nastane dříve).

Výzkumníci budou přímo najímat pacienty během pravidelných klinických konzultačních návštěv v příslušném centru. Všechny vyšetření související s hodnocením a zařazení pacientů budou provedeny až po získání písemného informovaného souhlasu pomocí pacientem informací a formulářů souhlasu schválených etickou komisí.

Všichni pacienti, kteří poskytli písemný informovaný souhlas, budou zaznamenáni online v elektronickém záznamu případu (eCRF) jako screeningoví pacienti, aby získali pacientovo číslo, které se používá pro pseudonymizovanou identifikaci během hodnocení.

Za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení a vyloučení, bude pacient přidělen a je mu umožněno zahájit léčbu v hodnocení. Pokud jedno nebo více kritérií pro zařazení a/nebo vyloučení není splněno, bude pacient označen jako screeningové selhání v eCRF.

Pacienti budou randomizováni 1:1 do jednoho ze studijních ramen a stratifikováni podle stavu lymfatických uzlin (cN0 vs. cN1-2) a indexu tělesné hmotnosti (< 25 vs. ≥ 25). Randomizace bude provedena podle přidělení adaptivním randomizačním postupem implementovaným v systému EDC.