DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

A fejlődő világgal ellentétben, ahol az előfordulási arány 2,8-6,8 100 000 férfira vetítve, a péniszrák (PeCa) ritka betegség a nyugati országokban, ahol az előfordulási arány 1,0 alatt van 100 000 férfira vetítve (Douglawi-2019). Számos kockázati tényezőt azonosítottak, ideértve a születéskori körülmetélés hiányát, fimózist, krónikus gyulladást, lichen sclerosust, társadalmi-gazdasági státuszt, elhízást, dohányzást, psoralen UV-A fénykezelést, előrákos elváltozásokat, valamint sérült immunválaszt (Douglawi-2019, Thomas-2020). Továbbá, a humán papillomavírust (HPV) közel 40-50%-ban tulajdonítják az eseteknek (Diorio-2016, Backes-2009). A betegség leggyakrabban az életük 6. évtizedében lévő férfiakat érinti, míg a fiatal férfiak nagyobb kockázatban lehetnek agresszívebb tumorjellemzőkre, ha betegek (Paiva-2015). A PeCa egy különösen agresszív rosszindulatú daganat, amelyet a gyors tumornövekedés és a gyors nyirokrendszeri áttét jellemez (Hakenberg-2015). Míg a lokalizált betegség esetén a legtöbb betegnél gyógyulás érhető el, a metastatikus PeCa prognózisa szó szerint végzetes (Thomas-2021). Az első vonalú cisplatinalapú kemoterápia kudarca után, amely 20 hetes progressziómentes túlélést és 30%-os válaszrátát biztosít, az össztúlélés kevesebb, mint 6 hónap (Wang-2015). Aggodalomra ad okot, hogy a USA, Franciaország és Norvégia legújabb jelentései kimutatták, hogy a PeCa betegek túlélése változatlan maradt a megfelelő 10, 20 és 60 éves időszakok alatt, minden erőfeszítés ellenére a diagnosztikai és terápiás paradigmák javításában (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Továbbá figyelemre méltó, hogy a jelenleg használt legtöbb citotoxikus koncepciót erre a kevésbé kemoterápiára reagáló állapotra legkorábban egy évtizede vezették be (Thomas-2021). A gyakran előforduló, beteggel kapcsolatos problémák mellett, mint a késleltetett orvosi konzultációk, amelyek rontják az onkológiai eredményeket, számos más tényező is hozzájárul ennek a rosszindulatú daganatnak a kezelésében tapasztalható haladás hiányához (Gao-2016). Az egyik ok az, hogy a biomarkerek és a transzlációs kutatás, amely előfeltétele a klinikailag sikeres betegségkezelésnek, még gyerekcipőben jár a PeCa esetében, sok más rosszindulatú daganattal összehasonlítva. Valóban, a preklinikai kutatás finanszírozása erre az állapotra kihívást jelent, és gyakran csak akkor lehetséges, ha kizárólag a ritka daganatokra szánt finanszírozásra pályáznak, ami szintén gátolja a klinikai előrelépést. Ezen felül, ez a ritka betegség nem „vonzó” a gyógyszeripari gyógyszerfejlesztési folyamat számára a nyugati világban való ritkasága miatt (Taruscio-2011).

A fent említett szempontok mellett, egy másik jól ismert rejtély - a kezelőorvosok irányelvekhez való nem megfelelés - fenyegetést jelent a PeCa eredményeinek optimalizálására, mivel a rendelkezésre álló bizonyítékokat gyakran csak elégtelenül használják fel a rutinellátásban. A Tis, Ta-T1a és T1b PeCa lokális terápiájáról szóló legutóbbi felmérés, amelyet az Európai PROspektív Péniszrák Tanulmányi Csoport Felmérése (E-PROPS) végzett 681 urológus körében, kiábrándító 42,4%-os megfelelési arányt eredményezett az irányelveknek megfelelő kezelés tekintetében az összes tumorstádiumban (Pallauf-2020). A német nyelvű országokban ugyanezen csoport által végzett felmérési értékelés kimutatta, hogy a 557 részt vevő urológus közül csak 35,2% és 23,9% azonosította helyesen az ágyéki és medencei nyirokcsomó-kimetszés (ILAD, PLAD) kritériumait (Suarez-Ibarrola-2021). Ezeket az eredményeket tovább erősíti a Surveillance, Epidemiology, and End Results és a National Inpatient Sample adatbázisok elemzése, amely 24,7%-os megfelelési arányt jelent az ILAD irányelvekkel kapcsolatban a PeCa esetében (Mistretta-2019). Megjegyzendő, hogy egy legutóbbi tanulmány, amely a National Cancer Database-ban szereplő, pT1b-T3, cN0 PeCa-val diagnosztizált 1,689 férfi adatait használta, feltárta, hogy közülük csak 25,3%-ot vetettek alá ILAD-nak, amelynek elmulasztása független prediktornak bizonyult az összmortalitásra (Woldu-2018). Ez a megállapítás hangsúlyozza a megfelelő nyirokcsomó-kezelés kivételes fontosságát a PeCa esetében.

Ennek megfelelően, a legdöntőbb prognosztikai tényező a túlélésre a PeCa-val élő férfiaknál a nyirokcsomó-áttétek jelenléte és kiterjedtsége, 5 éves betegségspecifikus túléléssel, amely körülbelül 95%, 80%, 65% és 35% N0, N1, N2 vagy N3 betegség esetén (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Így a kezdeti nyirokcsomó-staging célja a nyirokrendszeri áttét lehető legkorábbi azonosítása, mivel jobb eredményeket jelentettek azoknál a férfiaknál, akiknek T2-3 cN0 betegségük van, és akik nagy kockázatot jelentenek (mikro)áttétekre, és akik korai (profilaktikus) ILAD-nak lettek kitéve, összehasonlítva a késői (terápiás) ILAD-dal, amikor a lágyéki áttétek klinikailag nyilvánvalóvá váltak (Kroon-2005). Valójában, a PeCa szisztémás terjedése lépésenként történik a nyirokrendszeren keresztül: először az ágyéki csomókba, majd a medencei csomókba, és végül a retroperitoneális csomókba és távoli helyekre, míg a hematogén áttét ritka (Wood-2010, Lopes-1996). A felületes ágyéki csomók, amelyek a femoralis háromszögben találhatók, elsőként érintettek a terjedési folyamat során. Daseler és munkatársai öt régióra osztották a felületes ágyéki nyirokcsomókat a saphenofemoralis összeköttetés körül középpontosan; középső, oldalsó felső, oldalsó alsó, mediális felső és mediális alsó (Daseler-1948). Ezáltal, a mediális felső zóna, majd a középső ágyéki zónák tartalmazzák az őrszem ágyéki csomókat, azaz azokat, amelyeket elsőként érint a nyirokrendszeri terjedés (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). A felületes nyirokcsomókból a további terjedés a mély ágyéki csomókba történik, amelyek a fossa ovalis területén belül találhatók a saphenofemoralis összeköttetésnél, valamint mediálisan a femoralis vénáig egészen a Cloquet-csomóig, amely a femoralis véna és a lacunar ligament között található, és jelöli a legkefálisabb ágyéki nyirokcsomót, amely összeköti az ágyéki és az iliacalis/medencei nyirokrendszert.

Ha nincsenek gyanús csomók a tapintáskor (cN0 betegség), körülbelül 20-25%-a a PeCa betegeknek továbbra is rejtett áttéteket hordozhat, amelyek további kockázat-adaptált staging eljárásokat igényelnek (Woldu-2018). Jelenleg nincsenek érvényesített tumormarkerek vagy nomogramok a nyirokrendszeri terjedés előrejelzésére a PeCa esetében. Mivel a képalkotó modalitások, mint a CT, MRI vagy 8FDG-PET nem érzékelik megbízhatóan a < 10 mm-es áttéteket, általában nem ajánlottak cN0 PeCa esetén, ahol a fókusz a mikrometastatikus betegség észlelésére irányul (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Következésképpen, a sebészi staging továbbra is megtartja szerepét a szubklinikai áttét észlelésének standard ellátásaként. Ennek a stratégiának a morbiditása miatt kockázati kategóriákat használnak a potenciális túlkezelés csökkentésére, mivel akár 80%-a a cN0 PeCa-val élő férfiaknak mentes a mikrometastatikus betegségtől. A jól differenciált (G1), pTa, pTis és pT1 tumorok nyirok-ér/perineurális invázió nélkül és nem rosszul differenciáltak (pT1a) alacsony kockázatú tumoroknak számítanak, elhanyagolható áttét valószínűségével, ami feleslegessé teszi az invazív staginget. A közepesen differenciált (G2) pT1a tumorok közepes kockázatúnak számítanak, és 6-8%-os valószínűséggel járnak (mikro)-metastatikus nyirokcsomó-betegségre, míg a pT1b G2 tumoroknál a kockázat 22-30% (Fankhauser-2022). Ezért minden tumor, amely T1b stádiumú vagy magasabb, magas kockázatú tumoroknak számítanak, akár 80%-os kockázattal a rejtett áttétre (Chaux-2015, Solsona-2001). Ezeket a valószínűségeket figyelembe véve, a jelenlegi Európai Urológiai Társaság (EAU) és az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) Együttműködési Irányelvei a Péniszrákról sebészi nyirokcsomó-staginget javasolnak minden magas kockázatú beteg számára, míg a közepes kockázatú férfiaknál mind a sebészi staging, mind a szigorú követéssel történő megfigyelés elfogadható betegségkezelési lehetőségek (EAU-ASCO Péniszrák Irányelvek). A Nemzeti Átfogó Rákhálózat (NCCN) Irányelvei kétoldali ILAD-t javasolnak elsődleges sebészi stagingként még mind a közepes, mind a magas kockázatú cN0 betegség esetén is (NCCN Irányelvek Péniszrák 2023).

A lágyékban tapintható csomókkal rendelkező betegeknél (cN+ betegség) a nyirokcsomó-áttétek jelen vannak körülbelül 45-80%-ban (Hughes-2009, Lutzen-2016). Figyelemre méltó, hogy a pN1 betegség esetén az ILAD hasonló eredményeket hozott, mint a pN0 betegségű betegeknél (Martin-2012). Mivel gyógyulás érhető el a regionális csomókra korlátozódó, limitált nyirokcsomó-pozitív betegség esetén, a radikális ILAD a választott kezelés a cN1-2 betegségű férfiak számára (Brouwer-2023).

A jelen tanulmány egy prospektív, kutató által kezdeményezett, randomizált, nyílt címkés II. fázisú vizsgálat. Férfi betegeket fogunk bevonni, akiknek hisztológiailag igazolt PeCa diagnózisuk van, és akiknek pT1a G2 cN0, pT1b-3 bármely G cN0 vagy pT1-3 bármely G cN1-2 betegségük van, tömeges nyirokcsomók nélkül (< 4cm), ami a profilaktikus vagy terápiás ágyéki nyirokcsomó-kimetszés indikációját képezi.

A jogosult betegeket 1:1 arányban randomizálják a két csoport egyikébe. Az A csoport hagyományos kezelésben részesülő betegei nyílt ágyéki nyirokcsomó-kimetszést kapnak, míg a B kísérleti csoportban részesülő betegek robotasszisztált ágyéki nyirokcsomó-kimetszést kapnak. Az összes beteget 36 hónapig követik az utolsó beteg bevonása után, vagy halál, beleegyezés visszavonása, vagy követés elvesztése bekövetkeztéig (amelyik előbb következik be).

A kutatók közvetlenül fogják toborozni a betegeket a rendszeres klinikai konzultációs látogatások során a megfelelő központban. Az összes vizsgálattal kapcsolatos vizsgálat és betegbevonás csak egy írásos tájékoztatott beleegyezés begyűjtése után történik, az etikai bizottság által jóváhagyott betegtájékoztató és beleegyezési nyomtatványok használatával.

Az összes írásos tájékoztatott beleegyezést adó beteget online rögzítik az elektronikus esetjelentő nyomtatványban (eCRF) szűrési betegként, hogy kapjanak egy betegszámot, amelyet a vizsgálat során pszeudonimizált azonosításra használnak.

Feltéve, hogy minden más bevonási és kizárási kritérium teljesül, a beteget kiosztják és megkezdheti a vizsgálati kezelést. Ha egy vagy több bevonási és/vagy kizárási kritérium nem teljesül, a beteget szűrési kudarcként jelölik meg az eCRF-ben.

A betegeket 1:1 arányban randomizálják a vizsgálati csoportok egyikébe, és rétegeznek a nyirokcsomó-státusz (cN0 vs. cN1-2) és a testtömeg-index (< 25 vs. ≥ 25) szerint. A randomizáció az EDC rendszerben implementált adaptív randomizációs eljárás szerinti kiosztást követve történik.