SCONFIGGERE il CAncro del PEnE-2 (DEPECA-2)

In contrasto al mondo in via di sviluppo, dove l'incidenza è di 2,8-6,8 per 100.000 uomini, il cancro del pene (PeCa) è una malattia orfana nei paesi occidentali, dove l'incidenza è inferiore a 1,0 per 100.000 maschi (Douglawi-2019). Una pletora di fattori di rischio è stata identificata, tra cui la mancanza di circoncisione neonatale, la fimosi, l'infiammazione cronica, il lichene scleroatrofico, lo stato socioeconomico, l'obesità, il fumo, la fototerapia con psoraleni UV-A, le lesioni premaligne e la risposta immunitaria compromessa (Douglawi-2019, Thomas-2020). Inoltre, il papillomavirus umano (HPV) è stato attribuito a circa il 40-50% dei casi (Diorio-2016, Backes-2009). La malattia colpisce più comunemente gli uomini nella sesta decade di vita, mentre i giovani maschi possono essere a più alto rischio di caratteristiche tumorali più aggressive se affetti (Paiva-2015). Il PeCa è una neoplasia distintamente aggressiva caratterizzata da una rapida crescita tumorale e da una pronta metastatizzazione linfatica (Hakenberg-2015). Mentre per la malattia localizzata la guarigione può essere ottenuta nella maggior parte dei pazienti, la prognosi è letteralmente fatale per il PeCa metastatico (Thomas-2021). Dopo il fallimento della chemioterapia di prima linea a base di cisplatino, che fornisce una sopravvivenza libera da progressione di 20 settimane e un tasso di risposta del 30%, la sopravvivenza globale scende al di sotto dei 6 mesi (Wang-2015). È motivo di preoccupazione che recenti rapporti dagli Stati Uniti, dalla Francia e dalla Norvegia abbiano mostrato che la sopravvivenza dei pazienti con PeCa è rimasta invariata rispettivamente per periodi di 10, 20 e 60 anni nonostante tutti gli sforzi nel miglioramento dei paradigmi diagnostici e terapeutici (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). È inoltre degno di nota che la maggior parte dei concetti citotossici attualmente utilizzati per questa condizione meno chemio-responsiva siano stati introdotti almeno un decennio fa (Thomas-2021). Oltre ai problemi frequentemente riscontrati legati al paziente, come le consultazioni mediche ritardate che compromettono gli esiti oncologici, diversi altri aspetti contribuiscono alla mancanza di progressi nel trattamento di questa neoplasia (Gao-2016). Uno dei motivi è che la ricerca sui biomarcatori e traslazionale, un prerequisito per la gestione clinica di successo della malattia, è ancora agli inizi nel PeCa rispetto a molte altre neoplasie. Infatti, la raccolta fondi per la ricerca preclinica in questa condizione è impegnativa e spesso possibile solo quando si richiedono finanziamenti dedicati esclusivamente ai tumori rari, ostacolando anche i progressi clinici. Inoltre, questa malattia orfana non è "attraente" per la pipeline di sviluppo farmaceutico dell'industria farmaceutica a causa della sua rarità nel mondo occidentale (Taruscio-2011).

Oltre agli aspetti sopra menzionati, un altro noto enigma - la non aderenza dei medici curanti alle raccomandazioni delle linee guida - rappresenta una minaccia per l'ottimizzazione degli esiti nel PeCa poiché le evidenze disponibili sono spesso utilizzate in modo insufficiente nella pratica clinica di routine. Un recente sondaggio sulla terapia locale del PeCa Tis, Ta-T1a e T1b condotto dal Gruppo di Studio Europeo Prospettico sul Cancro del Pene (E-PROPS) distribuito a 681 urologi ha prodotto un tasso di aderenza disincantato del 42,4% con un trattamento conforme alle linee guida in tutti gli stadi tumorali (Pallauf-2020). Una valutazione del sondaggio nei paesi di lingua tedesca condotta dallo stesso gruppo ha dimostrato che solo il 35,2% e il 23,9% dei 557 urologi partecipanti ha identificato correttamente i criteri per la linfoadenectomia inguinale e pelvica (ILAD, PLAD), rispettivamente (Suarez-Ibarrola-2021). Questi risultati sono ulteriormente confermati da un'analisi dei database Surveillance, Epidemiology, and End Results e National Inpatient Sample che riporta un tasso di aderenza del 24,7% alle raccomandazioni delle linee guida sull'ILAD nel PeCa (Mistretta-2019). Da notare, uno studio recente che utilizza i dati di 1.689 uomini con diagnosi di PeCa pT1b-T3, cN0 inclusi nel National Cancer Database ha rivelato che solo il 25,3% di loro è stato sottoposto a ILAD, la cui omissione si è rivelata un predittore indipendente della mortalità globale (Woldu-2018). Questo risultato sottolinea l'eccezionale importanza di una gestione linfonodale appropriata nel PeCa.

Di conseguenza, il fattore prognostico più decisivo per la sopravvivenza negli uomini con PeCa è la presenza e l'estensione delle metastasi linfonodali, con una sopravvivenza malattia-specifica a 5 anni di circa il 95%, 80%, 65% e 35% per la malattia N0, N1, N2 o N3, rispettivamente (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Pertanto, la stadiazione linfonodale iniziale mira a identificare la metastasi linfatica il prima possibile, poiché sono stati riportati esiti superiori per gli uomini con malattia T2-3 cN0 ad alto rischio di (micro)metastasi sottoposti a ILAD precoce (profilattica) rispetto a quella tardiva (terapeutica) quando le metastasi inguinali diventano clinicamente evidenti (Kroon-2005). Infatti, la diffusione sistemica del PeCa avviene in modo graduale attraverso il sistema linfatico: inizialmente ai linfonodi inguinali, seguita dai linfonodi pelvici e infine ai linfonodi retroperitoneali e ai siti distanti, mentre la metastasi ematogena è rara (Wood-2010, Lopes-1996). I linfonodi inguinali superficiali situati nel triangolo femorale sono i primi ad essere colpiti durante il processo di disseminazione. Daseler e colleghi hanno diviso i linfonodi inguinali superficiali in cinque regioni centrate attorno alla giunzione safeno-femorale; centrale, laterale superiore, laterale inferiore, mediale superiore e mediale inferiore (Daseler-1948). In questo modo, la zona mediale superiore seguita dalle zone inguinali centrali contiene i linfonodi sentinella inguinali, cioè quelli colpiti per primi dalla diffusione linfatica (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Dai linfonodi superficiali, un'ulteriore disseminazione avviene nei linfonodi inguinali profondi situati nella regione della fossa ovale alla giunzione safeno-femorale, nonché medialmente alla vena femorale fino al linfonodo di Cloquet, che si trova tra la vena femorale e il legamento lacunare e segna il linfonodo inguinale più cefalico che collega i linfatici inguinali e iliaci/pelvici.

Se non sono presenti linfonodi sospetti alla palpazione (malattia cN0), circa il 20-25% dei pazienti con PeCa può ancora ospitare metastasi occulte, rendendo necessarie ulteriori procedure di stadiazione adattate al rischio (Woldu-2018). Ad oggi, non sono disponibili marcatori tumorali validati o nomogrammi per prevedere la disseminazione linfatica nel PeCa. Poiché le modalità di imaging come TC, RM o 8FDG-PET non rilevano in modo affidabile metastasi < 10 mm, non sono generalmente raccomandate nel PeCa cN0, in cui l'attenzione è rivolta al rilevamento della malattia micrometastatica (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Di conseguenza, la stadiazione chirurgica mantiene ancora il suo ruolo come cura standard per il rilevamento di metastasi subcliniche. A causa della morbilità di questa strategia, vengono utilizzate categorie di rischio per ridurre il potenziale sovratrattamento per fino all'80% degli uomini con PeCa cN0 privi di malattia micrometastatica. I tumori ben differenziati (G1), pTa, pTis e pT1 senza invasione linfovascolare/perineurale e non scarsamente differenziati (pT1a) sono considerati tumori a basso rischio con una probabilità trascurabile di metastasi, rendendo inutile la stadiazione invasiva. I tumori pT1a moderatamente differenziati (G2) sono considerati a rischio intermedio e sono associati a una probabilità del 6-8% di malattia linfonodale (micro)-metastatica, mentre nei tumori pT1b G2, il rischio è del 22-30% (Fankhauser-2022). Pertanto, tutti i tumori in stadio T1b o superiore sono considerati tumori ad alto rischio con un rischio fino all'80% di metastasi occulte (Chaux-2015, Solsona-2001). Considerando queste probabilità, le attuali linee guida collaborative dell'Associazione Europea di Urologia (EAU) e della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) sul cancro del pene raccomandano la stadiazione linfonodale chirurgica per tutti i pazienti ad alto rischio, mentre per gli uomini a rischio intermedio sia la stadiazione chirurgica che la sorveglianza con un follow-up rigoroso rappresentano opzioni di gestione della malattia accettabili (Linee guida EAU-ASCO sul cancro del pene). Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano l'ILAD bilaterale come stadiazione chirurgica primaria anche sia nella malattia cN0 a rischio intermedio che ad alto rischio (Linee guida NCCN sul cancro del pene 2023).

Nei pazienti con linfonodi palpabili all'inguine (malattia cN+), le metastasi linfonodali sono presenti in circa il 45-80% dei casi (Hughes-2009, Lutzen-2016). Da notare, per la malattia pN1 è stato dimostrato che l'ILAD produce esiti simili a quelli dei pazienti con malattia pN0 (Martin-2012). Poiché la guarigione può essere ottenuta in una malattia linfonodale positiva limitata ai linfonodi regionali, l'ILAD radicale è il trattamento di scelta per gli uomini con malattia cN1-2 (Brouwer-2023).

Il presente studio è uno studio prospettico, iniziato dallo sperimentatore, randomizzato, in aperto di fase II. Saranno arruolati pazienti maschi con diagnosi istologicamente provata di PeCa e malattia pT1a G2 cN0, pT1b-3 qualsiasi G cN0 o pT1-3 qualsiasi G cN1-2 senza linfonodi voluminosi (< 4cm), che costituisce l'indicazione per la linfoadenectomia inguinale profilattica o terapeutica.

I pazienti eleggibili saranno randomizzati 1:1 in uno dei due bracci. I pazienti nel braccio di trattamento convenzionale A riceveranno la linfoadenectomia inguinale aperta e i pazienti nel braccio sperimentale B riceveranno la linfoadenectomia inguinale robot-assistita. Tutti i pazienti saranno seguiti per 36 mesi dopo l'ultimo paziente arruolato o fino al decesso, al ritiro del consenso o alla perdita al follow-up (a seconda di quale si verifichi per primo).

Gli sperimentatori recluteranno i pazienti direttamente durante le visite di consultazione clinica regolari nel rispettivo centro. Tutte le indagini relative alla sperimentazione e l'arruolamento dei pazienti saranno eseguiti solo dopo aver raccolto un consenso informato scritto utilizzando i moduli di informazione e consenso del paziente approvati dal comitato etico.

Tutti i pazienti che hanno dato il consenso informato scritto saranno registrati online nel modulo elettronico di raccolta dati (eCRF) come pazienti in screening per ottenere un numero di paziente che viene utilizzato per l'identificazione pseudonimizzata durante tutta la sperimentazione.

A condizione che tutti gli altri criteri di inclusione ed esclusione siano soddisfatti, il paziente sarà assegnato e potrà iniziare il trattamento dello studio. Se uno o più criteri di inclusione e/o esclusione non sono soddisfatti, il paziente sarà contrassegnato come fallimento di screening nell'eCRF.

I pazienti saranno randomizzati 1:1 in uno dei bracci dello studio e stratificati in base allo stato linfonodale (cN0 vs. cN1-2) e all'indice di massa corporea (< 25 vs. ≥ 25). La randomizzazione sarà condotta seguendo l'assegnazione mediante una procedura di randomizzazione adattativa implementata nel sistema EDC.