DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

W przeciwieństwie do krajów rozwijających się, gdzie zapadalność wynosi 2,8-6,8 na 100 000 mężczyzn, rak prącia (PeCa) jest chorobą rzadką w krajach zachodnich, gdzie zapadalność jest poniżej 1,0 na 100 000 mężczyzn (Douglawi-2019). Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka, w tym brak obrzezania noworodków, stulejka, przewlekły stan zapalny, liszaj twardzinowy, status społeczno-ekonomiczny, otyłość, palenie tytoniu, fototerapia psoralenem UV-A, zmiany przednowotworowe oraz upośledzoną odpowiedź immunologiczną (Douglawi-2019, Thomas-2020). Co więcej, wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) został powiązany z około 40-50% przypadków (Diorio-2016, Backes-2009). Choroba najczęściej dotyka mężczyzn w szóstej dekadzie życia, podczas gdy młodzi mężczyźni mogą być bardziej narażeni na agresywne cechy guza, jeśli zachorują (Paiva-2015). PeCa jest wyraźnie agresywnym nowotworem złośliwym charakteryzującym się szybkim wzrostem guza oraz szybkimi przerzutami do węzłów chłonnych (Hakenberg-2015). Podczas gdy w przypadku choroby miejscowej wyleczenie można osiągnąć u większości pacjentów, rokowanie w przypadku przerzutowego PeCa jest dosłownie śmiertelne (Thomas-2021). Po niepowodzeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na cisplatynie, zapewniającej przeżycie bez progresji przez 20 tygodni i wskaźnik odpowiedzi na poziomie 30%, całkowite przeżycie nie przekracza 6 miesięcy (Wang-2015). Niepokojący jest fakt, że współczesne raporty z USA, Francji i Norwegii wykazały, że przeżycie pacjentów z PeCa pozostało niezmienione w odpowiednich okresach 10, 20 i 60 lat, pomimo wszystkich wysiłków w poprawie paradygmatów diagnostycznych i terapeutycznych (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Warto również zauważyć, że większość obecnie stosowanych koncepcji cytotoksycznych dla tego mniej wrażliwego na chemioterapię stanu została wprowadzona co najmniej dekadę temu (Thomas-2021). Poza często spotykanymi problemami związanymi z pacjentem, takimi jak opóźnione konsultacje medyczne pogarszające wyniki onkologiczne, kilka innych aspektów przyczynia się do braku postępu w leczeniu tego nowotworu (Gao-2016). Jednym z powodów jest to, że badania biomarkerowe i translacyjne, będące warunkiem wstępnym skutecznego klinicznie leczenia choroby, są w PeCa wciąż w powijakach w porównaniu z wieloma innymi nowotworami złośliwymi. Rzeczywiście, pozyskiwanie funduszy na badania przedkliniczne w tym schorzeniu jest trudne i często możliwe tylko przy ubieganiu się o finansowanie wyłącznie dedykowane rzadkim nowotworom, co również hamuje postępy kliniczne. Dodatkowo, ta rzadka choroba nie jest "atrakcyjna" dla procesu rozwoju leków w przemyśle farmaceutycznym ze względu na swoją rzadkość w świecie zachodnim (Taruscio-2011).

Poza wspomnianymi aspektami, kolejny dobrze znany dylemat – nieprzestrzeganie przez lekarzy leczących zaleceń wytycznych – stanowi zagrożenie dla optymalizacji wyników w PeCa, ponieważ dostępne dowody są często niewystarczająco wykorzystywane w rutynowej opiece. Niedawne badanie dotyczące leczenia miejscowego Tis, Ta-T1a i T1b PeCa przeprowadzone przez European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) wśród 681 urologów wykazało rozczarowujący wskaźnik przestrzegania zaleceń na poziomie 42,4% dla leczenia zgodnego z wytycznymi we wszystkich stadiach guza (Pallauf-2020). Ocena ankietowa w krajach niemieckojęzycznych przeprowadzona przez tę samą grupę wykazała, że tylko 35,2% i 23,9% z 557 uczestniczących urologów poprawnie zidentyfikowało kryteria limfadenektomii pachwinowej i miednicznej (ILAD, PLAD), odpowiednio (Suarez-Ibarrola-2021). Te wyniki są dodatkowo potwierdzone przez analizę baz danych Surveillance, Epidemiology, and End Results oraz National Inpatient Sample, które donoszą o 24,7% wskaźniku przestrzegania zaleceń wytycznych dotyczących ILAD w PeCa (Mistretta-2019). Warto zauważyć, że ostatnie badanie wykorzystujące dane 1689 mężczyzn z rozpoznaniem pT1b-T3, cN0 PeCa włączonych do National Cancer Database ujawniło, że tylko 25,3% z nich poddano ILAD, a jej pominięcie okazało się niezależnym predyktorem całkowitej śmiertelności (Woldu-2018). To odkrycie podkreśla wyjątkowe znaczenie właściwego postępowania z węzłami chłonnymi w PeCa.

W związku z tym, najbardziej decydującym czynnikiem rokowniczym dla przeżycia mężczyzn z PeCa jest obecność i zakres przerzutów do węzłów chłonnych, z 5-letnim przeżyciem specyficznym dla choroby wynoszącym odpowiednio około 95%, 80%, 65% i 35% dla choroby N0, N1, N2 lub N3 (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Zatem wstępne określenie stopnia zaawansowania węzłów chłonnych ma na celu jak najwcześniejsze wykrycie przerzutów limfatycznych, ponieważ zgłaszano lepsze wyniki u mężczyzn z chorobą T2-3 cN0 o wysokim ryzyku (mikro)przerzutów poddanych wczesnej (profilaktycznej) w porównaniu z późną (terapeutyczną) ILAD, gdy przerzuty pachwinowe stały się klinicznie widoczne (Kroon-2005). W rzeczywistości, rozsiew systemowy PeCa następuje stopniowo poprzez układ limfatyczny: początkowo do węzłów pachwinowych, następnie do węzłów miednicznych, a na końcu do węzłów zaotrzewnowych i odległych miejsc, podczas gdy przerzuty krwiopochodne są rzadkie (Wood-2010, Lops-1996). Powierzchowne węzły pachwinowe zlokalizowane w trójkącie udowym są pierwszymi dotkniętymi podczas procesu rozsiewu. Daseler i współpracownicy podzielili powierzchowne węzły chłonne pachwinowe na pięć regionów skupionych wokół połączenia żyły odpiszczelowej i udowej; środkowy, boczny górny, boczny dolny, przyśrodkowy górny i przyśrodkowy dolny (Daseler-1948). W związku z tym, strefa przyśrodkowa górna, a następnie środkowe strefy pachwinowe zawierają węzły wartownicze pachwinowe, czyli te pierwsze dotknięte rozsiewem limfatycznym (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Z powierzchownych węzłów chłonnych dalszy rozsiew następuje do głębokich węzłów pachwinowych zlokalizowanych w obrębie dołu owalnego na połączeniu żyły odpiszczelowej i udowej oraz przyśrodkowo do żyły udowej aż do węzła Cloqueta, który znajduje się między żyłą udową a więzadłem łonowym i oznacza najbardziej dogłowowy węzeł chłonny pachwinowy łączący chłonkę pachwinową i biodrową/miedniczną.

Jeśli nie ma podejrzanych węzłów przy badaniu palpacyjnym (choroba cN0), około 20-25% pacjentów z PeCa może nadal mieć przerzuty utajone, wymagające dalszych procedur określania stopnia zaawansowania dostosowanych do ryzyka (Woldu-2018). Do tej pory nie ma dostępnych zwalidowanych markerów nowotworowych lub nomogramów do przewidywania rozsiewu limfatycznego w PeCa. Ponieważ metody obrazowania, takie jak TK, MRI lub 8FDG-PET, nie wykrywają wiarygodnie przerzutów < 10 mm, nie są one ogólnie zalecane w cN0 PeCa, gdzie skupienie jest skierowane na wykrycie choroby mikroprzerzutowej (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). W konsekwencji, chirurgiczne określenie stopnia zaawansowania nadal utrzymuje swoją rolę jako standardowa opieka w wykrywaniu podklinicznych przerzutów. Ze względu na śmiertelność tej strategii, kategorie ryzyka są używane, aby zmniejszyć potencjalne nadmierne leczenie nawet dla 80% mężczyzn z cN0 PeCa, którzy nie mają choroby mikroprzerzutowej. Dobrze zróżnicowane (G1) guzy pTa, pTis i pT1 bez inwazji naczyniowo-limfatycznej/okołonerwowej i nie słabo zróżnicowane (pT1a) są uważane za guzy niskiego ryzyka z zaniedbywalnym prawdopodobieństwem przerzutów, co czyni inwazyjne określanie stopnia zaawansowania niepotrzebnym. Umiarkowanie zróżnicowane (G2) guzy pT1a są uważane za guzy średniego ryzyka i wiążą się z 6-8% prawdopodobieństwem (mikro)przerzutowej choroby węzłów chłonnych, podczas gdy w guzach pT1b G2 ryzyko wynosi 22-30% (Fankhauser-2022). Dlatego wszystkie guzy, które są w stadium T1b lub wyższym, są uważane za guzy wysokiego ryzyka, niosące do 80% ryzyko przerzutów utajonych (Chaux-2015, Solsona-2001). Biorąc pod uwagę te prawdopodobieństwa, obecne wytyczne European Association of Urology (EAU) i American Society of Clinical Oncology (ASCO) Collaborative Guidelines on Penile Cancer zalecają chirurgiczne określenie stopnia zaawansowania węzłów chłonnych dla wszystkich pacjentów wysokiego ryzyka, podczas gdy dla mężczyzn średniego ryzyka zarówno chirurgiczne określenie stopnia zaawansowania, jak i nadzór ze ścisłą obserwacją reprezentują akceptowalne opcje leczenia choroby (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). Wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają obustronną ILAD jako pierwotne chirurgiczne określenie stopnia zaawansowania nawet w chorobie cN0 zarówno średniego, jak i wysokiego ryzyka (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

U pacjentów z wyczuwalnymi węzłami w pachwinie (choroba cN+), przerzuty do węzłów chłonnych występują w około 45-80% przypadków (Hughes-2009, Lutzen-2016). Warto zauważyć, że w przypadku choroby pN1 wykazano, że ILAD daje podobne wyniki jak u pacjentów z chorobą pN0 (Martin-2012). Ponieważ wyleczenie można osiągnąć w ograniczonej chorobie z dodatnimi węzłami chłonnymi ograniczonej do węzłów regionalnych, radykalna ILAD jest leczeniem z wyboru dla mężczyzn z chorobą cN1-2 (Brouwer-2023).

Niniejsze badanie jest prospektywnym, zainicjowanym przez badacza, randomizowanym, otwartym badaniem fazy II. Mężczyźni z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem PeCa i albo pT1a G2 cN0, pT1b-3 dowolne G cN0 lub pT1-3 dowolne G cN1-2 choroby bez masywnych węzłów chłonnych (< 4 cm), stanowiący wskazanie do profilaktycznej lub terapeutycznej limfadenektomii pachwinowej, zostaną włączeni.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną zrandomizowani 1:1 do jednej z dwóch grup. Pacjenci w konwencjonalnej grupie leczenia A otrzymają otwartą limfadenektomię pachwinową, a pacjenci w eksperymentalnej grupie B otrzymają robotycznie asystowaną limfadenektomię pachwinową. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 36 miesięcy po włączeniu ostatniego pacjenta lub do śmierci, wycofania zgody lub utraty z obserwacji (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).

Badacze będą rekrutować pacjentów bezpośrednio podczas regularnych wizyt konsultacyjnych w odpowiednim ośrodku. Wszystkie badania związane z badaniem i włączenie pacjentów będą przeprowadzane tylko po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody przy użyciu zatwierdzonych przez komisję etyczną formularzy informacji i zgody pacjenta.

Wszyscy pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę, zostaną wprowadzeni online do elektronicznego formularza raportowania przypadków (eCRF) jako pacjenci przesiewowi, aby uzyskać numer pacjenta, który jest używany do pseudonimowej identyfikacji w całym badaniu.

Pod warunkiem, że wszystkie inne kryteria włączenia i wyłączenia są spełnione, pacjent zostanie przydzielony i może rozpocząć leczenie w badaniu. Jeśli jedno lub więcej kryteriów włączenia i/lub wyłączenia nie jest spełnionych, pacjent zostanie oznaczony jako niepowodzenie przesiewowe w eCRF.

Pacjenci zostaną zrandomizowani 1:1 do jednej z grup badawczych i stratyfikowani według statusu węzłów chłonnych (cN0 vs. cN1-2) oraz wskaźnika masy ciała (< 25 vs. ≥ 25). Randomizacja będzie przeprowadzana zgodnie z przydziałem przez adaptacyjną procedurę randomizacji zaimplementowaną w systemie EDC.