BESEGRA PENISCANCER-2 (DEPECA-2)

Till skillnad från utvecklingsländer där incidensen är 2,8–6,8 per 100 000 män, är peniscancer (PeCa) en sällsynt sjukdom i västvärlden där incidensen är under 1,0 per 100 000 män (Douglawi-2019). Ett flertal riskfaktorer har identifierats, inklusive brist på nyfödd omskärelse, fimosis, kronisk inflammation, lichen sclerosus, socioekonomisk status, fetma, rökning, psoralen UV-A-fototerapi, premaligna lesioner samt nedsatt immunrespons (Douglawi-2019, Thomas-2020). Dessutom har humant papillomvirus (HPV) tillskrivits nästan 40–50 % av fallen (Diorio-2016, Backes-2009). Sjukdomen drabbar oftast män i sitt sjätte decennium, medan yngre män kan ha högre risk för mer aggressiva tumöregenskaper om de drabbas (Paiva-2015). PeCa är en distinkt aggressiv malignitet som kännetecknas av snabb tumörtillväxt samt snabb lymfatisk metastas (Hakenberg-2015). Medan lokaliserad sjukdom kan botas hos de flesta patienter, är prognosen bokstavligen dödlig för metastaserad PeCa (Thomas-2021). Efter misslyckande med första linjens cisplatinbaserad kemoterapi, som ger en progressionsfri överlevnad på 20 veckor och en responsfrekvens på 30 %, är den totala överlevnaden kortare än 6 månader (Wang-2015). Det är oroande att samtida rapporter från USA, Frankrike och Norge har visat att överlevnaden för PeCa-patienter förblev oförändrad under respektive perioder på 10, 20 och 60 år trots alla ansträngningar för att förbättra diagnostiska och terapeutiska paradigm (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Det är vidare anmärkningsvärt att de flesta nuvarande cytotoxiska koncept för detta mindre kemoresponsiva tillstånd introducerades för ett decennium sedan som tidigast (Thomas-2021). Förutom ofta förekommande patientrelaterade problem som fördröjda medicinska konsultationer som försämrar onkologiska utfall, bidrar flera andra aspekter till bristen på framsteg i behandlingen av denna malignitet (Gao-2016). En av anledningarna är att biomarkör- och translationell forskning, en förutsättning för kliniskt framgångsrik sjukdomsbehandling, fortfarande är i sin linda för PeCa jämfört med många andra maligniteter. Faktum är att fundraising för preklinisk forskning för detta tillstånd är utmanande och ofta endast möjlig när man ansöker om medel uteslutande ägnade åt sällsynta cancerformer, vilket också hindrar kliniska framsteg. Dessutom är denna sällsynta sjukdom inte "lockande" för läkemedelsindustrins utvecklingspipeliner på grund av dess sällsynthet i västvärlden (Taruscio-2011).

Förutom ovannämnda aspekter utgör ett annat välkänt problem – bristande följsamhet hos behandlande läkare till riktlinjerekommendationer – ett hot mot optimering av utfall i PeCa eftersom tillgängliga bevis ofta endast otillräckligt utnyttjas i rutinvården. En nyligen genomförd undersökning om lokal terapi för Tis, Ta-T1a och T1b PeCa av den europeiska PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS), fördelad över 681 urologer, gav en desillusionerande följsamhetsgrad på 42,4 % med en riktlinjeföljande behandling över alla tumörstadier (Pallauf-2020). En undersökningsbedömning i tyskspråkiga länder utförd av samma grupp visade att endast 35,2 % respektive 23,9 % av 557 deltagande urologer korrekt identifierade kriterier för inguinal och pelvin lymfadenektomi (ILAD, PLAD) (Suarez-Ibarrola-2021). Dessa resultat stöds ytterligare av en analys av Surveillance, Epidemiology, and End Results och National Inpatient Sample-databaser som rapporterar om 24,7 % följsamhet till riktlinjerekommendationer för ILAD i PeCa (Mistretta-2019). Det är värt att notera att en nyligen studie som använde data från 1 689 män diagnostiserade med pT1b-T3, cN0 PeCa inkluderade i National Cancer Database avslöjade att endast 25,3 % av dem undergick ILAD, vars utelämnande visade sig vara en oberoende prediktor för total dödlighet (Woldu-2018). Denna upptäckt understryker den exceptionella betydelsen av lämplig lymfkörtelhantering i PeCa.

Följaktligen är den mest avgörande prognostiska faktorn för överlevnad hos män med PeCa närvaron och omfattningen av nodalmetastaser, med en 5-årig sjukdomsspecifik överlevnad på cirka 95 %, 80 %, 65 % och 35 % för N0-, N1-, N2- respektive N3-sjukdom (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Sålunda syftar initial lymfkörtelstadieställning till att identifiera lymfatisk metastas så tidigt som möjligt, eftersom överlägsna utfall har rapporterats för män med T2-3 cN0-sjukdom med hög risk för (mikro)metastaser som genomgår tidig (profylaktisk) jämfört med sen (terapeutisk) ILAD när ljumsksmetastaser blev kliniskt uppenbara (Kroon-2005). Faktum är att systemisk spridning av PeCa sker stegvis genom lymfsystemet: initialt till inguinala körtlar, följt av pelvina körtlar och slutligen till retroperitoneala körtlar och avlägsna platser, medan hematogen metastas är sällsynt (Wood-2010, Lopes-1996). Ytliga inguinala körtlar belägna i femoraltriangeln drabbas först under spridningsprocessen. Daseler och medarbetare delade in de ytliga inguinala lymfkörtlarna i fem regioner centrerade kring safenofemorala förbindelsen; central, laterala superiora, laterala inferiora, mediala superiora och mediala inferiora (Daseler-1948). Härigenom innehåller den mediala superiora zonen följt av de centrala inguinala zonerna sentinel inguinala körtlar, dvs. de som först drabbas av lymfatisk spridning (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Från ytliga lymfkörtlar sker ytterligare spridning till djupa inguinala körtlar belägna inom området för fossa ovalis vid safenofemorala förbindelsen samt medialt om femoralvenen upp till Cloquets körtel, som är belägen mellan femoralvenen och lacunarligamentet och markerar den mest kraniala inguinala lymfkörteln som förbinder inguinala och iliaka/pelvina lymfvägar.

Om inga misstänkta körtlar finns vid palpering (cN0-sjukdom), kan cirka 20–25 % av patienter med PeCa fortfarande bära okulta metastaser som kräver ytterligare riskanpassade stadieställningsprocedurer (Woldu-2018). För närvarande finns inga validerade tumörmarkörer eller nomogram tillgängliga för att förutsäga lymfatisk spridning i PeCa. Eftersom bildgivande modaliteter som CT, MRI eller 8FDG-PET inte pålitligt upptäcker metastaser < 10 mm, rekommenderas de inte generellt i cN0 PeCa, där fokus är riktat mot upptäckt av mikrometastatisk sjukdom (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Följaktligen behåller kirurgisk stadieställning fortfarande sin roll som standardvård för upptäckt av subklinisk metastas. På grund av morbiditeten hos denna strategi används riskkategorier för att minska potentiell överbehandling för upp till 80 % av män med cN0 PeCa som är fria från mikrometastatisk sjukdom. Väl differentierade (G1), pTa, pTis och pT1-tumörer utan lymfovaskulär/perineural invasion och inte dåligt differentierade (pT1a) anses vara lågriskstumörer med en försumlig sannolikhet för metastaser som gör invasiv stadieställning onödig. Måttligt differentierade (G2) pT1a-tumörer anses vara intermediärrisk och är förknippade med en 6–8 % sannolikhet för (mikro)-metastatisk lymfkörtelsjukdom, medan risken i pT1b G2-tumörer är 22–30 % (Fankhauser-2022). Därför anses alla tumörer som är stadium T1b eller högre vara högriskstumörer med upp till 80 % risk för okult metastas (Chaux-2015, Solsona-2001). Med tanke på dessa sannolikheter rekommenderar nuvarande European Association of Urology (EAU) och American Society of Clinical Oncology (ASCO) Collaborative Guidelines on Penile Cancer kirurgisk lymfkörtelstadieställning för alla patienter med hög risk, medan för män med intermediär risk både kirurgisk stadieställning och övervakning med strikt uppföljning representerar acceptabla sjukdomsbehandlingsalternativ (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines rekommenderar bilateral ILAD som primär kirurgisk stadieställning även i både intermediär och hög risk cN0-sjukdom (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

Hos patienter med palpabla körtlar i ljumsken (cN+ sjukdom) finns nodalmetastaser i cirka 45–80 % av fallen (Hughes-2009, Lutzen-2016). Anmärkningsvärt är att för pN1-sjukdom har ILAD visat sig ge liknande utfall som patienter med pN0-sjukdom (Martin-2012). Eftersom bot kan uppnås i begränsad lymfkörtelpositiv sjukdom begränsad till regionala körtlar, är radikal ILAD behandlingsvalet för män med cN1-2-sjukdom (Brouwer-2023).

Denna studie är en prospektiv, initierad av forskare, randomiserad, öppen fas II-studie. Manliga patienter med en histologiskt bevisad diagnos av PeCa och antingen pT1a G2 cN0, pT1b-3 vilken G som helst cN0 eller pT1-3 vilken G som helst cN1-2-sjukdom utan volymösa lymfkörtlar (< 4 cm), vilket utgör indikation för profylaktisk eller terapeutisk inguinal lymfadenektomi, kommer att inkluderas.

De berättigade patienterna kommer att randomiseras 1:1 till en av två armar. Patienter i konventionell behandlingsarm A kommer att få öppen inguinal lymfadenektomi och patienter i experimentell arm B kommer att få robotassisterad inguinal lymfadenektomi. Alla patienter kommer att följas upp i 36 månader efter sista patient in eller tills död, återkallande av samtycke eller bortfall (vilket som inträffar först).

Forskare kommer att rekrytera patienter direkt under regelbundna kliniska konsultationsbesök i respektive centrum. Alla studie relaterade utredningar och inkludering av patienter kommer endast att utföras efter att skriftligt informerat samtycke har samlats in med etikprövningsnämndens godkända patientinformation och samtyckesformulär.

Alla patienter som gett skriftligt informerat samtycke kommer att registreras online i det elektroniska fallrapporteringsformuläret (eCRF) som screeningspatienter för att få ett patientnummer som används för pseudonymiserad identifiering genom hela studien.

Förutsatt att alla andra inklusions- och exklusionskriterier uppfylls, kommer patienten att allokeras och tillåts påbörja studiebehandlingen. Om ett eller flera inklusions- och/eller exklusionskriterier inte uppfylls, kommer patienten att markeras som ett screeningsmisslyckande i eCRF.

Patienter kommer att randomiseras 1:1 till en av studiearmarna och stratifieras efter lymfkörtelstatus (cN0 vs. cN1-2) och kroppsmassaindex (< 25 vs. ≥ 25). Randomisering kommer att genomföras enligt allokering genom en adaptiv randomiseringsprocedur implementerad i EDC-systemet.