DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

Contrairement au monde en développement où l'incidence est de 2,8 à 6,8 pour 100 000 hommes, le cancer du pénis (PeCa) est une maladie orpheline dans les pays occidentaux où l'incidence est inférieure à 1,0 pour 100 000 hommes (Douglawi-2019). Une pléthore de facteurs de risque a été identifiée, notamment l'absence de circoncision néonatale, le phimosis, l'inflammation chronique, le lichen scléreux, le statut socio-économique, l'obésité, le tabagisme, la photothérapie par psoralène et UV-A, les lésions prémalignes ainsi que la réponse immunitaire altérée (Douglawi-2019, Thomas-2020). De plus, le papillomavirus humain (HPV) a été attribué à près de 40 à 50 % des cas (Diorio-2016, Backes-2009). La maladie affecte le plus souvent les hommes dans leur sixième décennie de vie, tandis que les jeunes hommes peuvent présenter un risque plus élevé de caractéristiques tumorales plus agressives en cas de maladie (Paiva-2015). Le PeCa est une tumeur maligne particulièrement agressive caractérisée par une croissance tumorale rapide ainsi qu'une métastase lymphatique précoce (Hakenberg-2015). Alors que pour la maladie localisée, une guérison peut être obtenue chez la plupart des patients, le pronostic est littéralement fatal pour le PeCa métastatique (Thomas-2021). Après l'échec de la chimiothérapie de première ligne à base de cisplatine offrant une survie sans progression de 20 semaines et un taux de réponse de 30 %, la survie globale est inférieure à 6 mois (Wang-2015). Il est préoccupant que des rapports contemporains des États-Unis, de la France et de la Norvège aient montré que la survie des patients atteints de PeCa est restée inchangée sur des périodes respectives de 10, 20 et 60 ans malgré tous les efforts d'amélioration des paradigmes diagnostiques et thérapeutiques (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Il est en outre à noter que la plupart des concepts cytotoxiques actuellement utilisés pour cette condition peu chimiosensible ont été introduits il y a une décennie au plus tôt (Thomas-2021). Outre les problèmes fréquemment rencontrés liés au patient, comme les consultations médicales retardées qui altèrent les résultats oncologiques, plusieurs autres aspects contribuent au manque de progrès dans le traitement de cette tumeur maligne (Gao-2016). L'une des raisons est que la recherche sur les biomarqueurs et la recherche translationnelle, un prérequis pour une prise en charge cliniquement réussie de la maladie, en est encore à ses balbutiements dans le PeCa par rapport à de nombreuses autres tumeurs malignes. En effet, le financement de la recherche préclinique dans cette condition est difficile et souvent seulement possible en demandant des fonds exclusivement dédiés aux cancers rares, ce qui entrave également les avancées cliniques. De plus, cette maladie orpheline n'est pas "attrayante" pour le pipeline de développement de médicaments de l'industrie pharmaceutique en raison de sa rareté dans le monde occidental (Taruscio-2011).

Outre les aspects mentionnés ci-dessus, une autre énigme bien connue - la non-observance des médecins traitants aux recommandations des lignes directrices - constitue une menace pour l'optimisation des résultats dans le PeCa car les preuves disponibles sont souvent insuffisamment utilisées dans les soins de routine. Une enquête récente sur le traitement local du PeCa Tis, Ta-T1a et T1b par l'European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) distribuée auprès de 681 urologues a donné un taux d'observance désenchanté de 42,4 % pour un traitement conforme aux lignes directrices dans tous les stades tumoraux (Pallauf-2020). Une évaluation par enquête dans les pays germanophones réalisée par le même groupe a démontré que seulement 35,2 % et 23,9 % des 557 urologues participants ont correctement identifié les critères de lymphadénectomie inguinale et pelvienne (ILAD, PLAD), respectivement (Suarez-Ibarrola-2021). Ces résultats sont en outre étayés par une analyse des bases de données Surveillance, Epidemiology, and End Results et National Inpatient Sample rapportant un taux d'observance de 24,7 % aux recommandations des lignes directrices sur l'ILAD dans le PeCa (Mistretta-2019). Il est à noter qu'une étude récente utilisant les données de 1 689 hommes diagnostiqués avec un PeCa pT1b-T3, cN0 inclus dans la National Cancer Database a révélé que seulement 25,3 % d'entre eux ont subi une ILAD, dont l'omission s'est avérée être un prédicteur indépendant de la mortalité globale (Woldu-2018). Cette constatation souligne l'importance exceptionnelle d'une gestion appropriée des ganglions lymphatiques dans le PeCa.

Par conséquent, le facteur pronostique le plus décisif pour la survie des hommes atteints de PeCa est la présence et l'étendue des métastases ganglionnaires, avec une survie spécifique à la maladie à 5 ans d'environ 95 %, 80 %, 65 % et 35 % pour une maladie N0, N1, N2 ou N3, respectivement (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Ainsi, le staging ganglionnaire initial vise à identifier la métastase lymphatique le plus tôt possible, car des résultats supérieurs ont été rapportés pour les hommes atteints d'une maladie T2-3 cN0 à haut risque de (micro)métastases soumis à une ILAD précoce (prophylactique) par rapport à une ILAD tardive (thérapeutique) lorsque les métastases inguinales sont devenues cliniquement évidentes (Kroon-2005). En effet, la dissémination systémique du PeCa se produit de manière séquentielle par le système lymphatique : d'abord vers les ganglions inguinaux, suivis des ganglions pelviens et enfin des ganglions rétropéritonéaux et des sites distants, tandis que la métastase hématogène est rare (Wood-2010, Lopes-1996). Les ganglions inguinaux superficiels situés dans le triangle fémoral sont les premiers affectés lors du processus de dissémination. Daseler et ses collaborateurs ont divisé les ganglions lymphatiques inguinaux superficiels en cinq régions centrées autour de la jonction saphéno-fémorale ; centrale, latérale supérieure, latérale inférieure, médiale supérieure et médiale inférieure (Daseler-1948). Ainsi, la zone médiale supérieure suivie des zones inguinales centrales contiennent les ganglions sentinelles inguinaux, c'est-à-dire ceux qui sont d'abord affectés par la dissémination lymphatique (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). À partir des ganglions lymphatiques superficiels, une dissémination supplémentaire se produit vers les ganglions inguinaux profonds situés dans la région de la fosse ovale au niveau de la jonction saphéno-fémorale ainsi que médialement à la veine fémorale jusqu'au ganglion de Cloquet qui est situé entre la veine fémorale et le ligament lacunaire et marque le ganglion lymphatique inguinal le plus céphalique reliant les lymphatiques inguinaux et iliaques/pelviens.

Si aucun ganglion suspect n'est présent à la palpation (maladie cN0), environ 20 à 25 % des patients atteints de PeCa peuvent encore héberger des métastases occultes nécessitant des procédures de staging supplémentaires adaptées au risque (Woldu-2018). À ce jour, aucun marqueur tumoral validé ou nomogramme n'est disponible pour prédire la dissémination lymphatique dans le PeCa. Puisque les modalités d'imagerie comme la TDM, l'IRM ou la TEP au 18FDG ne détectent pas de manière fiable les métastases < 10 mm, elles ne sont généralement pas recommandées dans le PeCa cN0, où l'accent est mis sur la détection de la maladie micrométastatique (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Par conséquent, le staging chirurgical maintient toujours son rôle comme soin standard pour la détection des métastases subcliniques. En raison de la morbidité de cette stratégie, des catégories de risque sont utilisées pour réduire le risque de surtraitement potentiel pour jusqu'à 80 % des hommes atteints de PeCa cN0 exempts de maladie micrométastatique. Les tumeurs bien différenciées (G1), pTa, pTis et pT1 sans envahissement lymphovasculaire/périneural et non peu différenciées (pT1a) sont considérées comme des tumeurs à faible risque avec une probabilité négligeable de métastases, rendant un staging invasif inutile. Les tumeurs modérément différenciées (G2) pT1a sont considérées comme à risque intermédiaire et sont associées à une probabilité de 6 à 8 % de maladie ganglionnaire (micro)-métastatique, tandis que dans les tumeurs pT1b G2, le risque est de 22 à 30 % (Fankhauser-2022). Par conséquent, toutes les tumeurs de stade T1b ou plus sont considérées comme des tumeurs à haut risque présentant un risque allant jusqu'à 80 % de métastase occulte (Chaux-2015, Solsona-2001). Compte tenu de ces probabilités, les lignes directrices collaboratives actuelles de l'Association européenne d'urologie (EAU) et de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) sur le cancer du pénis recommandent un staging ganglionnaire chirurgical pour tous les patients à haut risque, tandis que pour les hommes à risque intermédiaire, le staging chirurgical et la surveillance avec un suivi strict représentent des options acceptables de prise en charge de la maladie (Lignes directrices EAU-ASCO sur le cancer du pénis). Les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent une ILAD bilatérale comme staging chirurgical primaire même dans les maladies cN0 à risque intermédiaire et élevé (Lignes directrices NCCN sur le cancer du pénis 2023).

Chez les patients présentant des ganglions palpables dans l'aine (maladie cN+), des métastases ganglionnaires sont présentes dans environ 45 à 80 % des cas (Hughes-2009, Lutzen-2016). Il est à noter que pour la maladie pN1, il a été démontré que l'ILAD donne des résultats similaires à ceux des patients atteints de maladie pN0 (Martin-2012). Puisqu'une guérison peut être obtenue dans une maladie ganglionnaire positive limitée confinée aux ganglions régionaux, l'ILAD radicale est le traitement de choix pour les hommes atteints de maladie cN1-2 (Brouwer-2023).

La présente étude est un essai de phase II prospectif, initié par un investigateur, randomisé, en ouvert. Les patients masculins avec un diagnostic histologiquement prouvé de PeCa et soit une maladie pT1a G2 cN0, pT1b-3 tout G cN0 ou pT1-3 tout G cN1-2 sans ganglions lymphatiques volumineux (< 4 cm), constituant l'indication d'une lymphadénectomie inguinale prophylactique ou thérapeutique, seront inclus.

Les patients éligibles seront randomisés 1:1 dans l'un des deux bras. Les patients du bras de traitement conventionnel A recevront une lymphadénectomie inguinale ouverte et les patients du bras expérimental B recevront une lymphadénectomie inguinale assistée par robot. Tous les patients seront suivis pendant 36 mois après le dernier patient inclus ou jusqu'au décès, au retrait du consentement ou à la perte de suivi (selon la première éventualité).

Les investigateurs recruteront des patients directement lors des consultations cliniques régulières dans le centre respectif. Toutes les investigations liées à l'essai et l'inclusion des patients ne seront effectuées qu'après la collecte d'un consentement éclairé écrit en utilisant les formulaires d'information et de consentement des patients approuvés par le comité d'éthique.

Tous les patients qui ont donné un consentement éclairé écrit seront saisis en ligne dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF) en tant que patients de dépistage pour obtenir un numéro de patient qui est utilisé pour une identification pseudonymisée tout au long de l'essai.

À condition que tous les autres critères d'inclusion et d'exclusion soient remplis, le patient sera attribué et autorisé à commencer le traitement de l'essai. Si un ou plusieurs critère(s) d'inclusion et/ou d'exclusion n'est/sont pas rempli(s), le patient sera marqué comme un échec de dépistage dans l'eCRF.

Les patients seront randomisés 1:1 dans l'un des bras de l'étude et stratifiés par statut ganglionnaire (cN0 vs. cN1-2) et indice de masse corporelle (< 25 vs. ≥ 25). La randomisation sera effectuée selon l'allocation par une procédure de randomisation adaptative mise en œuvre dans le système EDC.