DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

I motsetning til utviklingslandene med en forekomst på 2,8–6,8 per 100 000 menn, er penisreft (PeCa) en sjelden sykdom i vestlige land hvor forekomsten er under 1,0 per 100 000 menn (Douglawi-2019). En rekke risikofaktorer er identifisert, inkludert mangel på omskjæring som nyfødt, fimose, kronisk betennelse, lichen sclerosus, sosioøkonomisk status, fedme, røyking, psoralen UV-A-fototerapi, forstadier til kreft samt nedsatt immunrespons (Douglawi-2019, Thomas-2020). Videre er humant papillomavirus (HPV) tilskrevet nesten 40–50 % av tilfellene (Diorio-2016, Backes-2009). Sykdommen rammer vanligvis menn i deres 6. tiår, mens yngre menn kan ha høyere risiko for mer aggressive svulstegenskaper hvis de blir syke (Paiva-2015). PeCa er en særdeles aggressiv kreftform preget av rask svulstvekst samt rask lymfatisk metastasering (Hakenberg-2015). Mens lokal sykdom kan helbredes hos de fleste pasienter, er prognosen bokstavelig talt dødelig for metastatisk PeCa (Thomas-2021). Etter at første linjes cisplatin-basert kjemoterapi mislykkes, som gir en progresjonsfri overlevelse på 20 uker og en responsrate på 30 %, faller totaloverlevelsen under 6 måneder (Wang-2015). Det er bekymringsfullt at nyere rapporter fra USA, Frankrike og Norge har vist at overlevelsen for PeCa-pasienter forble uendret over henholdsvis 10, 20 og 60 år til tross for alle anstrengelser for å forbedre diagnostiske og terapeutiske paradigmer (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Det er videre bemerkelsesverdig at de fleste nåværende cytotoksiske konseptene for denne mindre kjemoresponsive tilstanden ble introdusert for et tiår siden på det tidligste (Thomas-2021). Foruten ofte forekommende pasientrelaterte problemer som forsinkede medisinske konsultasjoner som forringer onkologiske utfall, bidrar flere andre aspekter til mangelen på fremgang i behandlingen av denne kreftformen (Gao-2016). En av grunnene er at biomarkør- og translasjonsforskning, en forutsetning for klinisk vellykket sykdomshåndtering, fortsatt er i barndom for PeCa sammenlignet med mange andre kreftformer. Faktisk er innsamling av midler til preklinisk forskning på denne tilstanden utfordrende og ofte bare mulig når man søker om finansiering utelukkende dedikert til sjeldne kreftformer, noe som også hindrer kliniske fremskritt. I tillegg er denne sjelden sykdommen ikke «attraktiv» for legemiddelutviklingsprosessen i farmasøytisk industri på grunn av dens sjeldenhet i den vestlige verden (Taruscio-2011).

Foruten ovennevnte aspekter, utgjør et annet velkjent problem – manglende etterlevelse av behandlende leger til retningslinjeanbefalinger – en trussel mot optimalisering av utfall i PeCa, siden tilgjengelig evidens ofte bare utilstrekkelig utnyttes i rutinemessig pleie. En nylig undersøkelse om lokal terapi for Tis, Ta-T1a og T1b PeCa utført av European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) distribuert til 681 urologer ga en skuffende 42,4 % etterlevelsesrate for retningslinjefølgelig behandling på tvers av alle svulststadier (Pallauf-2020). En undersøkelsesvurdering i tyskspråklige land utført av samme gruppe viste at kun 35,2 % og 23,9 % av 557 deltakende urologer korrekt identifiserte kriterier for ingvinal og bekken lymfadenektomi (ILAD, PLAD), henholdsvis (Suarez-Ibarrola-2021). Disse resultatene støttes ytterligere av en analyse av Surveillance, Epidemiology, and End Results og National Inpatient Sample-databasene som rapporterte om 24,7 % etterlevelsesrate for retningslinjeanbefalinger om ILAD i PeCa (Mistretta-2019). Det er verdt å merke seg at en nylig studie som brukte data fra 1 689 menn diagnostisert med pT1b-T3, cN0 PeCa inkludert i National Cancer Database avslørte at kun 25,3 % av dem ble underlagt ILAD, og utelatelse av dette viste seg å være en uavhengig prediktor for totaldødelighet (Woldu-2018). Dette funnet understreker den eksepsjonelle betydningen av riktig lymfeknutehåndtering i PeCa.

Følgelig er den mest avgjørende prognostiske faktoren for overlevelse hos menn med PeCa tilstedeværelse og omfang av nodale metastaser, med en 5-års sykdomsspesifikk overlevelse på omtrent 95 %, 80 %, 65 % og 35 % for henholdsvis N0, N1, N2 eller N3 sykdom (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Derfor er initial lymfeknutestadieinnsetting rettet mot å identifisere lymfatisk metastasering så tidlig som mulig, siden bedre utfall er rapportert for menn med T2-3 cN0 sykdom med høy risiko for (mikro)metastaser som undergår tidlig (profylaktisk) sammenlignet med sen (terapeutisk) ILAD når lyskemetastaser ble klinisk tydelige (Kroon-2005). Faktisk skjer systemisk spredning av PeCa trinnvis gjennom lymfesystemet: først til lyskeknutene, deretter til bekkeneknutene og til slutt til retroperitoneale knuter og fjerne steder, mens hematogen metastase er sjelden (Wood-2010, Lopes-1996). Overfladiske lyskeknuter lokalisert i femoraltrekanten er først berørt under dissemineringsprosessen. Daseler og medarbeidere delte de overfladiske lyskeknutene i fem regioner sentrert rundt saphenofemoralsambandet; sentral, lateral superior, lateral inferior, medial superior og medial inferior (Daseler-1948). Derved inneholder den mediale superior sonen etterfulgt av de sentrale lyskesonene sentinel lyskeknuter, dvs. de som først påvirkes av lymfatisk spredning (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Fra overfladiske lymfeknuter skjer videre spredning til dype lyskeknuter lokalisert innenfor regionen av fossa ovalis ved saphenofemoralsambandet så vel som medialt for femoralvenen opp til Cloquets knute, som er lokalisert mellom femoralvenen og lacunarligamentet og markerer den mest kraniale lyskeknuten som forbinder lyske- og iliakale/bekkenlymfebane.

Hvis ingen mistenkelige knuter er tilstede ved palpasjon (cN0 sykdom), kan omtrent 20–25 % av pasienter med PeCa fortsatt ha okkulte metastaser som krever ytterligere risikotilpassede stadieinnsettingsprosedyrer (Woldu-2018). Foreløpig er ingen validerte svulstmarkører eller nomogrammer tilgjengelige for å forutsi lymfatisk disseminering i PeCa. Siden bildeformater som CT, MRI eller 8FDG-PET ikke pålitelig detekterer metastaser < 10 mm, er de ikke generelt anbefalt i cN0 PeCa, hvor fokuset er rettet mot deteksjon av mikrometastatisk sykdom (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Følgelig opprettholder kirurgisk stadieinnsetting fortsatt sin rolle som standardbehandling for deteksjon av subklinisk metastase. På grunn av morbiditeten til denne strategien, brukes risikokategorier for å redusere potensiell overbehandling for opptil 80 % av menn med cN0 PeCa som er fri for mikrometastatisk sykdom. Veldifferensierte (G1), pTa, pTis og pT1 svulster uten lymfovaskulær/perineural invasjon og ikke dårlig differensierte (pT1a) anses som lavrisikosvulster med en neglisjerbar sannsynlighet for metastaser som gjør invasiv stadieinnsetting unødvendig. Moderat differensierte (G2) pT1a svulster anses som intermediær risiko og er assosiert med en 6–8 % sannsynlighet for (mikro)-metastatisk lymfeknutesykdom, mens i pT1b G2 svulster er risikoen 22–30 % (Fankhauser-2022). Derfor anses alle svulster som er stadium T1b eller høyere som høyrisikosvulster med en risiko for okkult metastase på opptil 80 % (Chaux-2015, Solsona-2001). Med tanke på disse sannsynlighetene anbefaler nåværende European Association of Urology (EAU) og American Society of Clinical Oncology (ASCO) Collaborative Guidelines on Penile Cancer kirurgisk lymfeknutestadieinnsetting for alle pasienter med høy risiko, mens for menn med intermediær risiko representerer både kirurgisk stadieinnsetting og overvåkning med streng oppfølging akseptable sykdomshåndteringsalternativer (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines anbefaler bilateral ILAD som primær kirurgisk stadieinnsetting selv i både intermediær og høy risiko cN0 sykdom (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

Hos pasienter med palpable knuter i lysken (cN+ sykdom), er nodale metastaser tilstede i omtrent 45–80 % av tilfellene (Hughes-2009, Lutzen-2016). Det er verdt å merke seg at for pN1 sykdom har ILAD vist seg å gi lignende utfall som pasienter med pN0 sykdom (Martin-2012). Siden helbredelse kan oppnås i begrenset lymfeknute-positiv sykdom begrenset til de regionale knutene, er radikal ILAD behandlingsvalget for menn med cN1-2 sykdom (Brouwer-2023).

Denne studien er et prospektivt, forskerinitiert, randomisert, åpent merket fase II-forsøk. Mannlige pasienter med en histologisk bevist diagnose av PeCa og enten pT1a G2 cN0, pT1b-3 hvilken som helst G cN0 eller pT1-3 hvilken som helst G cN1-2 sykdom uten store lymfeknuter (< 4 cm), som utgjør indikasjon for profylaktisk eller terapeutisk ingvinal lymfadenektomi, vil bli inkludert.

De kvalifiserte pasientene vil bli randomisert 1:1 i en av to armer. Pasienter i konvensjonell behandling Arm A vil motta åpen ingvinal lymfadenektomi og pasienter i eksperimentell Arm B vil motta robotassistert ingvinal lymfadenektomi. Alle pasienter vil bli fulgt opp i 36 måneder etter siste pasient inn eller til død, tilbaketrekking av samtykke, eller tap til oppfølging (avhengig av hva som skjer først).

Forskere vil rekruttere pasienter direkte under vanlige kliniske konsultasjonsbesøk i det respektive senteret. Alle forsøksrelaterte undersøkelser og inkludering av pasienter vil bare utføres etter at skriftlig informert samtykke er innhentet ved bruk av etikkkomitegodkjent pasientinformasjon og samtykkeskjemaer.

Alle pasienter som ga skriftlig informert samtykke vil bli registrert online i det elektroniske kasusrapporteringsskjemaet (eCRF) som screeningspasienter for å få et pasientnummer som brukes for pseudonymisert identifikasjon gjennom hele forsøket.

Forutsatt at alle andre inklusjons- og eksklusjonskriterier er oppfylt, vil pasienten bli tildelt og har lov til å starte forsøksbehandlingen. Hvis ett eller flere inklusjons- og/eller eksklusjonskriterium(er) ikke er oppfylt, vil pasienten bli merket som en screeningsfeil i eCRF.

Pasienter vil bli randomisert 1:1 i en av studiearmene og stratifisert etter lymfeknutestatus (cN0 vs. cN1-2) og kroppsmasseindeks (< 25 vs. ≥ 25). Randomisering vil utføres i henhold til tildeling ved en adaptiv randomiseringsprosedyre implementert i EDC-systemet.