DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

In tegenstelling tot de ontwikkelingslanden waar de incidentie 2,8-6,8 per 100.000 mannen bedraagt, is peniskanker (PeCa) een weesziekte in westerse landen waar de incidentie onder de 1,0 per 100.000 mannen ligt (Douglawi-2019). Een veelheid aan risicofactoren is geïdentificeerd, waaronder gebrek aan neonatale besnijdenis, fimosis, chronische ontsteking, lichen sclerosus, sociaaleconomische status, obesitas, roken, psoraleen UV-A-fototherapie, premaligne laesies evenals een verstoorde immuunrespons (Douglawi-2019, Thomas-2020). Bovendien is het humaan papillomavirus (HPV) verantwoordelijk voor bijna 40-50% van de gevallen (Diorio-2016, Backes-2009). De ziekte treft meestal mannen in hun 6e levensdecennium, terwijl jonge mannen mogelijk een hoger risico lopen op agressievere tumor kenmerken indien aangedaan (Paiva-2015). PeCa is een bijzonder agressieve maligniteit die wordt gekenmerkt door snelle tumorgroei evenals snelle lymfatische metastasering (Hakenberg-2015). Terwijl voor gelokaliseerde ziekte genezing bij de meeste patiënten kan worden bereikt, is de prognose letterlijk fataal voor gemetastaseerde PeCa (Thomas-2021). Na het falen van de eerstelijns cisplatin-gebaseerde chemotherapie die een progressievrije overleving van 20 weken en een responspercentage van 30% biedt, is de totale overleving korter dan 6 maanden (Wang-2015). Het is zorgwekkend dat recente rapporten uit de VS, Frankrijk en Noorwegen hebben aangetoond dat de overleving van PeCa-patiënten onveranderd bleef over respectievelijke periodes van 10, 20 en 60 jaar ondanks alle inspanningen om de diagnostische en therapeutische paradigma's te verbeteren (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Het is verder opmerkelijk dat de meeste momenteel gebruikte cytotoxische concepten voor deze minder chemo-responsieve aandoening ten vroegste een decennium geleden zijn geïntroduceerd (Thomas-2021). Naast vaak voorkomende patiëntgerelateerde problemen zoals vertraagde medische consultaties die de oncologische uitkomsten schaden, dragen verschillende andere aspecten bij aan het gebrek aan vooruitgang in de behandeling van deze maligniteit (Gao-2016). Een van de redenen is dat biomarker- en translationeel onderzoek, een voorwaarde voor klinisch succesvolle ziektebehandeling, nog in de kinderschoenen staat bij PeCa in vergelijking met vele andere maligniteiten. Inderdaad, fondsenwerving voor preklinisch onderzoek bij deze aandoening is uitdagend en vaak alleen mogelijk bij het aanvragen van financiering die uitsluitend is bestemd voor zeldzame kankers, wat ook klinische vooruitgang belemmert. Daarnaast is deze weesziekte niet "aantrekkelijk" voor de medicijnontwikkelingspijplijn van de farmaceutische industrie vanwege de zeldzaamheid in de westerse wereld (Taruscio-2011).

Naast bovengenoemde aspecten vormt een ander bekend raadsel - het niet-naleven van behandelende artsen aan richtlijnaanbevelingen - een bedreiging voor de optimalisatie van uitkomsten bij PeCa, aangezien beschikbaar bewijs vaak onvoldoende wordt benut in de routinematige zorg. Een recente enquête over lokale therapie van Tis, Ta-T1a en T1b PeCa door de European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) verspreid onder 681 urologen leverde een ontnuchterend nalevingspercentage van 42,4% op voor een richtlijnconforme behandeling over alle tumorstadia (Pallauf-2020). Een enquêtebeoordeling in Duitstalige landen uitgevoerd door dezelfde groep toonde aan dat slechts 35,2% en 23,9% van de 557 deelnemende urologen respectievelijk de criteria voor lies- en bekkenlymfeklierdissectie (ILAD, PLAD) correct identificeerden (Suarez-Ibarrola-2021). Deze resultaten worden verder ondersteund door een analyse van de Surveillance, Epidemiology, and End Results en de National Inpatient Sample-databases die rapporteren over een nalevingspercentage van 24,7% met richtlijnaanbevelingen over ILAD bij PeCa (Mistretta-2019). Vermeldenswaardig is dat een recente studie met gegevens van 1.689 mannen gediagnosticeerd met pT1b-T3, cN0 PeCa opgenomen in de National Cancer Database onthulde dat slechts 25,3% van hen ILAD onderging, waarbij weglating daarvan een onafhankelijke voorspeller bleek voor totale mortaliteit (Woldu-2018). Deze bevinding onderstreept het uitzonderlijke belang van het juiste lymfeklierbeheer bij PeCa.

Dienovereenkomstig is de meest beslissende prognostische factor voor overleving bij mannen met PeCa de aanwezigheid en omvang van lymfekliermetastasen, met een 5-jaars ziektegerelateerde overleving van ongeveer 95%, 80%, 65% en 35% voor respectievelijk N0, N1, N2 of N3 ziekte (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Daarom is initiële lymfeklierstadiëring gericht op het zo vroeg mogelijk identificeren van lymfatische metastasering, aangezien superieure uitkomsten zijn gerapporteerd voor mannen met T2-3 cN0 ziekte met een hoog risico op (micro)metastasen die onderworpen werden aan vroege (profylactische) in vergelijking met late (therapeutische) ILAD wanneer liesmetastasen klinisch evident werden (Kroon-2005). Feitelijk vindt systemische verspreiding van PeCa stapsgewijs plaats via het lymfatische systeem: eerst naar de liesklieren, gevolgd door de bekkenklieren en uiteindelijk naar de retroperitoneale klieren en verre locaties, terwijl hematogene metastasering zeldzaam is (Wood-2010, Lopes-1996). Oppervlakkige liesklieren gelegen in de femorale driehoek worden als eerste aangetast tijdens het disseminatieproces. Daseler en collega's verdeelden de oppervlakkige lieslymfeklieren in vijf regio's gecentreerd rond de vena saphena-femorale kruising; centraal, lateraal superieur, lateraal inferieur, mediaal superieur en mediaal inferieur (Daseler-1948). Hierbij bevatten de mediaal superieure zone gevolgd door de centrale lieszones de schildwacht liesklieren, d.w.z. die als eerste worden aangetast door lymfatische verspreiding (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Van oppervlakkige lymfeklieren vindt verdere disseminatie plaats naar diepe liesklieren gelegen in de regio van de fossa ovalis bij de vena saphena-femorale kruising evenals mediaal van de vena femoralis tot aan de klier van Cloquet die zich tussen de vena femoralis en het ligamentum lacunare bevindt en de meest craniale lieslymfeklier markeert die lies- en iliacale/bekkenlymfatische verbindingen verbindt.

Indien er geen verdachte klieren aanwezig zijn bij palpatie (cN0 ziekte), kunnen ongeveer 20-25% van de patiënten met PeCa nog steeds occulte metastasen hebben die verdere risico-afgestemde stadiëringsprocedures noodzakelijk maken (Woldu-2018). Tot op heden zijn er geen gevalideerde tumormarkers of nomogrammen beschikbaar om lymfatische disseminatie bij PeCa te voorspellen. Aangezien beeldvormingstechnieken zoals CT, MRI of 8FDG-PET niet betrouwbaar metastasen < 10 mm detecteren, worden ze over het algemeen niet aanbevolen bij cN0 PeCa, waarbij de focus gericht is op detectie van de micrometastatische ziekte (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Bijgevolg behoudt chirurgische stadiëring nog steeds zijn rol als de standaardzorg voor detectie van subklinische metastasering. Vanwege de morbiditeit van deze strategie worden risicocategorieën gebruikt om mogelijke overbehandeling te verminderen voor tot 80% van de mannen met cN0 PeCa die vrij zijn van micrometastatische ziekte. Goed gedifferentieerde (G1), pTa, pTis en pT1 tumoren zonder lymfovasculaire/perineurale invasie en niet slecht gedifferentieerd (pT1a) worden beschouwd als laag-risico tumoren met een verwaarloosbare kans op metastasen, waardoor invasieve stadiëring onnodig is. Matig gedifferentieerde (G2) pT1a tumoren worden beschouwd als intermediair risico en zijn geassocieerd met een 6-8% kans op (micro)-metastatische lymfeklierziekte, terwijl bij pT1b G2 tumoren het risico 22-30% is (Fankhauser-2022). Daarom worden alle tumoren die stadium T1b of hoger zijn, beschouwd als hoog-risico tumoren met een risico op occulte metastasen tot 80% (Chaux-2015, Solsona-2001). Gezien deze kansen bevelen de huidige European Association of Urology (EAU) en American Society of Clinical Oncology (ASCO) Collaborative Guidelines on Penile Cancer chirurgische lymfeklierstadiëring aan voor alle patiënten met hoog risico, terwijl voor mannen met intermediair risico zowel chirurgische stadiëring als surveillance met strikte follow-up acceptabele ziektebehandelingsopties vertegenwoordigen (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines bevelen bilaterale ILAD aan als primaire chirurgische stadiëring zelfs bij zowel intermediair als hoog risico cN0 ziekte (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

Bij patiënten met palpabele klieren in de lies (cN+ ziekte), zijn lymfekliermetastasen aanwezig in ongeveer 45-80% van de gevallen (Hughes-2009, Lutzen-2016). Opmerkelijk is dat voor pN1 ziekte is aangetoond dat ILAD vergelijkbare uitkomsten oplevert als patiënten met pN0 ziekte (Martin-2012). Aangezien genezing kan worden bereikt bij beperkte lymfeklierpositieve ziekte beperkt tot de regionale klieren, is radicale ILAD de behandeling van keuze voor mannen met cN1-2 ziekte (Brouwer-2023).

De huidige studie is een prospectieve, door onderzoeker geïnitieerde, gerandomiseerde, open-label fase II trial. Mannelijke patiënten met een histologisch bewezen diagnose van PeCa en ofwel pT1a G2 cN0, pT1b-3 elke G cN0 of pT1-3 elke G cN1-2 ziekte zonder bulk lymfeklieren (< 4cm), die de indicatie vormen voor profylactische of therapeutische lieslymfeklierdissectie, zullen worden ingesloten.

De in aanmerking komende patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd in een van de twee armen. Patiënten in de conventionele behandeling Arm A zullen open lieslymfeklierdissectie ontvangen en patiënten in de experimentele Arm B zullen robot-geassisteerde lieslymfeklierdissectie ontvangen. Alle patiënten zullen worden gevolgd gedurende 36 maanden na de laatste patiënt in of tot overlijden, intrekking van toestemming, of verlies aan follow-up (wat zich het eerst voordoet).

Onderzoekers zullen patiënten rechtstreeks werven tijdens reguliere klinische consultbezoeken in het betreffende centrum. Alle trial-gerelateerde onderzoeken en insluiting van patiënten zullen alleen worden uitgevoerd nadat een schriftelijke geïnformeerde toestemming is verzameld met behulp van de door de ethische commissie goedgekeurde patiënteninformatie en toestemmingsformulieren.

Alle patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, zullen online worden vastgelegd in het elektronische casusrapportageformulier (eCRF) als screeningspatiënten om een patiëntnummer te verkrijgen dat wordt gebruikt voor gepseudonimiseerde identificatie gedurende de trial.

Op voorwaarde dat aan alle andere inclusie- en exclusiecriteria wordt voldaan, zal de patiënt worden toegewezen en is toegestaan om met de trialbehandeling te starten. Indien een of meer inclusie- en/of exclusiecriterium(a) niet wordt(en) voldaan, zal de patiënt worden gemarkeerd als een screeningsfalen in het eCRF.

Patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd in een van de studiegroepen en gestratificeerd op lymfeklierstatus (cN0 vs. cN1-2) en body mass index (< 25 vs. ≥ 25). Randomisatie zal worden uitgevoerd volgens de toewijzing door een adaptieve randomisatieprocedure geïmplementeerd in het EDC-systeem.