DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

Im Gegensatz zur Entwicklungswelt mit einer Inzidenz von 2,8-6,8 pro 100.000 Männer ist Peniskarzinom (PeCa) in westlichen Ländern eine seltene Erkrankung, wo die Inzidenz unter 1,0 pro 100.000 Männer liegt (Douglawi-2019). Eine Vielzahl von Risikofaktoren wurden identifiziert, darunter fehlende Neugeborenenbeschneidung, Phimose, chronische Entzündung, Lichen sclerosus, sozioökonomischer Status, Fettleibigkeit, Rauchen, Psoralen-UV-A-Phototherapie, präkanzeröse Läsionen sowie eine beeinträchtigte Immunantwort (Douglawi-2019, Thomas-2020). Darüber hinaus wurde das humane Papillomavirus (HPV) bei fast 40-50% der Fälle nachgewiesen (Diorio-2016, Backes-2009). Die Erkrankung betrifft am häufigsten Männer in ihrer 6. Lebensdekade, während junge Männer bei Erkrankung ein höheres Risiko für aggressivere Tumormerkmale haben können (Paiva-2015). PeCa ist eine ausgesprochen aggressive Malignität, die durch schnelles Tumorwachstum sowie rasche lymphatische Metastasierung gekennzeichnet ist (Hakenberg-2015). Während bei lokalisierter Erkrankung bei den meisten Patienten Heilung erzielt werden kann, ist die Prognose bei metastasiertem PeCa buchstäblich tödlich (Thomas-2021). Nach Versagen der Erstlinien-Chemotherapie auf Cisplatin-Basis, die ein progressionsfreies Überleben von 20 Wochen und eine Ansprechrate von 30% bietet, liegt das Gesamtüberleben unter 6 Monaten (Wang-2015). Es ist besorgniserregend, dass aktuelle Berichte aus den USA, Frankreich und Norwegen gezeigt haben, dass das Überleben von PeCa-Patienten über jeweilige Zeiträume von 10, 20 und 60 Jahren trotz aller Bemühungen zur Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Paradigmen unverändert blieb (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Es ist ferner bemerkenswert, dass die meisten derzeit verwendeten zytotoxischen Konzepte für diese weniger chemoresponsive Erkrankung frühestens vor einem Jahrzehnt eingeführt wurden (Thomas-2021). Neben häufig auftretenden patientenbezogenen Problemen wie verzögerten medizinischen Konsultationen, die die onkologischen Ergebnisse beeinträchtigen, tragen mehrere andere Aspekte zum mangelnden Fortschritt in der Behandlung dieser Malignität bei (Gao-2016). Einer der Gründe ist, dass die Biomarker- und Translationsforschung, eine Voraussetzung für das klinisch erfolgreiche Krankheitsmanagement, im Vergleich zu vielen anderen Malignitäten bei PeCa noch in den Kinderschuhen steckt. Tatsächlich ist die Mittelbeschaffung für präklinische Forschung bei dieser Erkrankung herausfordernd und oft nur möglich, wenn Mittelanträge ausschließlich für seltene Krebserkrankungen gestellt werden, was auch klinische Fortschritte behindert. Zusätzlich ist diese seltene Erkrankung aufgrund ihrer Seltenheit in der westlichen Welt nicht "attraktiv" für die Arzneimittelentwicklungspipeline der Pharmaindustrie (Taruscio-2011).

Neben den genannten Aspekten stellt ein weiteres bekanntes Rätsel – die Nichtbefolgung von Leitlinienempfehlungen durch behandelnde Ärzte – eine Bedrohung für die Optimierung der Ergebnisse bei PeCa dar, da verfügbare Evidenz in der Routineversorgung oft nur unzureichend genutzt wird. Eine kürzlich durchgeführte Umfrage zur lokalen Therapie von Tis-, Ta-T1a- und T1b-PeCa durch die European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS), verteilt an 681 Urologen, ergab eine ernüchternde Adhärenzrate von 42,4% für eine leitliniengerechte Behandlung über alle Tumorstadien hinweg (Pallauf-2020). Eine Umfragebewertung in deutschsprachigen Ländern, durchgeführt von derselben Gruppe, zeigte, dass nur 35,2% bzw. 23,9% von 557 teilnehmenden Urologen die Kriterien für inguinale und pelvine Lymphadenektomie (ILAD, PLAD) korrekt identifizierten (Suarez-Ibarrola-2021). Diese Ergebnisse werden weiter durch eine Analyse der Surveillance, Epidemiology, and End Results und der National Inpatient Sample-Datenbanken gestützt, die über eine Adhärenzrate von 24,7% mit Leitlinienempfehlungen zu ILAD bei PeCa berichten (Mistretta-2019). Bemerkenswert ist, dass eine aktuelle Studie mit Daten von 1.689 Männern mit der Diagnose pT1b-T3, cN0 PeCa, die in der National Cancer Database enthalten sind, ergab, dass nur 25,3% von ihnen einer ILAD unterzogen wurden, deren Unterlassung sich als unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität erwies (Woldu-2018). Dieser Befund unterstreicht die außergewöhnliche Bedeutung des angemessenen Lymphknotenmanagements bei PeCa.

Dementsprechend ist der entscheidendste prognostische Faktor für das Überleben bei Männern mit PeCa das Vorhandensein und das Ausmaß nodaler Metastasen, mit einem 5-Jahres-erkrankungsspezifischen Überleben von etwa 95%, 80%, 65% bzw. 35% für N0-, N1-, N2- oder N3-Erkrankungen (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Daher zielt das initiale Lymphknoten-Staging darauf ab, lymphatische Metastasen so früh wie möglich zu identifizieren, da bessere Ergebnisse für Männer mit T2-3 cN0-Erkrankung mit hohem Risiko für (Mikro-)Metastasen berichtet wurden, die einer frühen (prophylaktischen) im Vergleich zu einer späten (therapeutischen) ILAD unterzogen wurden, wenn Leistenmetastasen klinisch evident wurden (Kroon-2005). Tatsächlich erfolgt die systemische Ausbreitung von PeCa schrittweise über das Lymphsystem: zunächst zu den inguinalen Lymphknoten, gefolgt von den pelvinen Lymphknoten und schließlich zu den retroperitonealen Lymphknoten und entfernten Stellen, während hämatogene Metastasierung selten ist (Wood-2010, Lopes-1996). Oberflächliche inguinale Lymphknoten, die im Femoraldreieck lokalisiert sind, werden während des Disseminationsprozesses zuerst befallen. Daseler und Mitarbeiter teilten die oberflächlichen inguinalen Lymphknoten in fünf Regionen ein, die um die saphenofemorale Kreuzung zentriert sind; zentral, lateral superior, lateral inferior, medial superior und medial inferior (Daseler-1948). Hierbei enthalten die mediale superior Zone, gefolgt von den zentralen inguinalen Zonen, die Wächter-Leistenlymphknoten, d.h. diejenigen, die zuerst von der lymphatischen Ausbreitung betroffen sind (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Von den oberflächlichen Lymphknoten erfolgt eine weitere Dissemination in die tiefen inguinalen Lymphknoten, die innerhalb der Region der Fossa ovalis an der saphenofemoralen Kreuzung sowie medial der Vena femoralis bis zum Cloquet-Lymphknoten liegen, der sich zwischen der Vena femoralis und dem Lacunarligament befindet und den am weitesten kranial gelegenen inguinalen Lymphknoten darstellt, der inguinale und iliakale/pelvine Lymphgefäße verbindet.

Wenn bei Palpation keine suspekten Lymphknoten vorhanden sind (cN0-Erkrankung), können dennoch etwa 20-25% der Patienten mit PeCa okkulte Metastasen aufweisen, die weitere risikoadaptierte Staging-Verfahren erforderlich machen (Woldu-2018). Bisher sind keine validierten Tumormarker oder Nomogramme verfügbar, um die lymphatische Dissemination bei PeCa vorherzusagen. Da bildgebende Verfahren wie CT, MRT oder 8FDG-PET Metastasen < 10 mm nicht zuverlässig nachweisen können, werden sie bei cN0 PeCa nicht allgemein empfohlen, wo der Fokus auf der Detektion der mikrometastatischen Erkrankung liegt (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Folglich behält das chirurgische Staging seine Rolle als Standardversorgung für die Detektion subklinischer Metastasen. Aufgrund der Morbidität dieser Strategie werden Risikokategorien verwendet, um eine potenzielle Übertherapie für bis zu 80% der Männer mit cN0 PeCa, die frei von mikrometastatischer Erkrankung sind, zu reduzieren. Gut differenzierte (G1), pTa-, pTis- und pT1-Tumoren ohne lymphovaskuläre/perineurale Invasion und nicht schlecht differenzierte (pT1a) gelten als Niedrigrisikotumoren mit einer vernachlässigbaren Metastasierungswahrscheinlichkeit, die ein invasives Staging unnötig machen. Mäßig differenzierte (G2) pT1a-Tumoren gelten als intermediäres Risiko und sind mit einer 6-8%igen Wahrscheinlichkeit für (Mikro-)Metastasen in den Lymphknoten assoziiert, während bei pT1b G2-Tumoren das Risiko 22-30% beträgt (Fankhauser-2022). Daher gelten alle Tumoren, die im Stadium T1b oder höher sind, als Hochrisikotumoren mit einem bis zu 80%igen Risiko für okkulte Metastasen (Chaux-2015, Solsona-2001). Unter Berücksichtigung dieser Wahrscheinlichkeiten empfehlen die aktuellen gemeinsamen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zum Peniskarzinom das chirurgische Lymphknoten-Staging für alle Patienten mit hohem Risiko, während für Männer mit intermediärem Risiko sowohl chirurgisches Staging als auch Überwachung mit strenger Nachsorge akzeptable Krankheitsmanagement-Optionen darstellen (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). Die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen die bilaterale ILAD als primäres chirurgisches Staging sogar bei sowohl intermediärem als auch hohem Risiko cN0-Erkrankung (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

Bei Patienten mit tastbaren Lymphknoten in der Leiste (cN+-Erkrankung) liegen in etwa 45-80% der Fälle nodale Metastasen vor (Hughes-2009, Lutzen-2016). Bemerkenswert ist, dass für pN1-Erkrankungen gezeigt wurde, dass ILAD ähnliche Ergebnisse wie bei Patienten mit pN0-Erkrankung erzielt (Martin-2012). Da bei begrenzter lymphknotenpositiver Erkrankung, die auf die regionalen Lymphknoten beschränkt ist, Heilung erreicht werden kann, ist die radikale ILAD die Behandlung der Wahl für Männer mit cN1-2-Erkrankung (Brouwer-2023).

Die vorliegende Studie ist eine prospektive, initiatorgetriebene, randomisierte, offene Phase-II-Studie. Männliche Patienten mit einer histologisch gesicherten Diagnose von PeCa und entweder pT1a G2 cN0, pT1b-3 beliebiges G cN0 oder pT1-3 beliebiges G cN1-2-Erkrankung ohne große Lymphknoten (< 4cm), die die Indikation für eine prophylaktische oder therapeutische inguinale Lymphadenektomie darstellen, werden eingeschlossen.

Die geeigneten Patienten werden 1:1 in einen von zwei Armen randomisiert. Patienten im konventionellen Behandlungsarm A erhalten eine offene inguinale Lymphadenektomie und Patienten im experimentellen Arm B erhalten eine roboterassistierte inguinale Lymphadenektomie. Alle Patienten werden für 36 Monate nach dem letzten eingeschlossenen Patienten oder bis zum Tod, Widerruf der Einwilligung oder Verlust zur Nachsorge (je nachdem, was zuerst eintritt) nachbeobachtet.

Die Untersucher werden Patienten direkt während regulärer klinischer Konsultationsbesuche im jeweiligen Zentrum rekrutieren. Alle studienbezogenen Untersuchungen und die Einschreibung von Patienten werden nur durchgeführt, nachdem eine schriftliche Einwilligungserklärung unter Verwendung der von der Ethikkommission genehmigten Patienteninformation und Einwilligungsformulare eingeholt wurde.

Alle Patienten, die eine schriftliche Einwilligungserklärung gegeben haben, werden online im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) als Screening-Patienten erfasst, um eine Patientennummer zu erhalten, die für die pseudonymisierte Identifizierung während der Studie verwendet wird.

Vorausgesetzt, dass alle anderen Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt sind, wird der Patient zugeteilt und darf mit der Studientherapie beginnen. Wenn ein oder mehrere Ein- und/oder Ausschlusskriterien nicht erfüllt sind, wird der Patient im eCRF als Screening-Fehler markiert.

Patienten werden 1:1 in einen der Studienarme randomisiert und nach Lymphknotenstatus (cN0 vs. cN1-2) und Body-Mass-Index (< 25 vs. ≥ 25) stratifiziert. Die Randomisierung erfolgt nach der Zuteilung durch ein adaptives Randomisierungsverfahren, das im EDC-System implementiert ist.