DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

A diferencia del mundo en desarrollo, donde la incidencia es de 2,8 a 6,8 por cada 100.000 hombres, el cáncer de pene (CaPe) es una enfermedad huérfana en los países occidentales, donde la incidencia es inferior a 1,0 por cada 100.000 varones (Douglawi-2019). Se han identificado una plétora de factores de riesgo, como la falta de circuncisión neonatal, la fimosis, la inflamación crónica, el liquen escleroso, el estatus socioeconómico, la obesidad, el tabaquismo, la fototerapia con psoraleno y UV-A, las lesiones premalignas y una respuesta inmunitaria deficiente (Douglawi-2019, Thomas-2020). Además, se atribuye al virus del papiloma humano (VPH) aproximadamente el 40-50% de los casos (Diorio-2016, Backes-2009). La enfermedad afecta con mayor frecuencia a los hombres en su sexta década de vida, mientras que los varones jóvenes pueden tener un mayor riesgo de presentar características tumorales más agresivas si padecen la enfermedad (Paiva-2015). El CaPe es una neoplasia maligna claramente agresiva, caracterizada por un rápido crecimiento tumoral y una rápida metástasis linfática (Hakenberg-2015). Mientras que para la enfermedad localizada se puede lograr la curación en la mayoría de los pacientes, el pronóstico es literalmente fatal para el CaPe metastásico (Thomas-2021). Tras el fracaso de la quimioterapia de primera línea basada en cisplatino, que proporciona una supervivencia libre de progresión de 20 semanas y una tasa de respuesta del 30%, la supervivencia global es inferior a 6 meses (Wang-2015). Es motivo de preocupación que informes contemporáneos de EE. UU., Francia y Noruega hayan demostrado que la supervivencia de los pacientes con CaPe se mantuvo sin cambios durante períodos respectivos de 10, 20 y 60 años, a pesar de todos los esfuerzos por mejorar los paradigmas diagnósticos y terapéuticos (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). También es digno de mención que la mayoría de los conceptos citotóxicos utilizados actualmente para esta afección poco quimiosensible se introdujeron hace una década como mínimo (Thomas-2021). Además de los problemas relacionados con los pacientes que se encuentran con frecuencia, como las consultas médicas tardías que perjudican los resultados oncológicos, varios otros aspectos contribuyen a la falta de progreso en el tratamiento de esta neoplasia maligna (Gao-2016). Una de las razones es que la investigación de biomarcadores y traslacional, un requisito previo para el manejo clínico exitoso de la enfermedad, aún está en pañales en el CaPe en comparación con muchas otras neoplasias malignas. De hecho, la recaudación de fondos para la investigación preclínica en esta afección es un desafío y a menudo solo es posible cuando se solicita financiación dedicada exclusivamente a cánceres raros, lo que también obstaculiza los avances clínicos. Además, esta enfermedad huérfana no es "atractiva" para la línea de desarrollo de fármacos de la industria farmacéutica debido a su rareza en el mundo occidental (Taruscio-2011).

Además de los aspectos mencionados anteriormente, otro conocido dilema —la falta de adherencia de los médicos tratantes a las recomendaciones de las guías— representa una amenaza para la optimización de los resultados en el CaPe, ya que la evidencia disponible a menudo solo se utiliza de manera insuficiente en la atención de rutina. Una encuesta reciente sobre la terapia local del CaPe Tis, Ta-T1a y T1b realizada por el European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS), distribuida entre 681 urólogos, arrojó una tasa de adherencia desencantada del 42,4% a un tratamiento conforme a las guías en todos los estadios tumorales (Pallauf-2020). Una evaluación de encuestas en países de habla alemana realizada por el mismo grupo demostró que solo el 35,2% y el 23,9% de los 557 urólogos participantes identificaron correctamente los criterios para la linfadenectomía inguinal y pélvica (ILAD, PLAD), respectivamente (Suarez-Ibarrola-2021). Estos resultados se ven respaldados por un análisis de las bases de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results y National Inpatient Sample que informa de una tasa de adherencia del 24,7% a las recomendaciones de las guías sobre ILAD en el CaPe (Mistretta-2019). Cabe destacar que un estudio reciente que utilizó datos de 1.689 hombres diagnosticados con CaPe pT1b-T3, cN0 incluidos en la National Cancer Database reveló que solo el 25,3% de ellos fueron sometidos a ILAD, cuya omisión resultó ser un predictor independiente de mortalidad general (Woldu-2018). Este hallazgo subraya la excepcional importancia del manejo linfonodal adecuado en el CaPe.

En consecuencia, el factor pronóstico más decisivo para la supervivencia en varones con CaPe es la presencia y extensión de metástasis nodales, con una supervivencia específica de la enfermedad a 5 años de aproximadamente el 95%, 80%, 65% y 35% para la enfermedad N0, N1, N2 o N3, respectivamente (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Por lo tanto, la estadificación linfonodal inicial tiene como objetivo identificar la metástasis linfática lo antes posible, ya que se han reportado resultados superiores en hombres con enfermedad T2-3 cN0 con alto riesgo de (micro)metástasis sometidos a ILAD temprana (profiláctica) en comparación con la tardía (terapéutica) cuando las metástasis inguinales se hicieron clínicamente evidentes (Kroon-2005). De hecho, la diseminación sistémica del CaPe ocurre de manera escalonada a través del sistema linfático: inicialmente a los ganglios inguinales, seguido de los ganglios pélvicos y finalmente a los ganglios retroperitoneales y sitios distantes, mientras que la metástasis hematógena es rara (Wood-2010, Lopes-1996). Los ganglios inguinales superficiales ubicados en el triángulo femoral son los primeros afectados durante el proceso de diseminación. Daseler y sus colaboradores dividieron los ganglios linfáticos inguinales superficiales en cinco regiones centradas alrededor de la unión safenofemoral; central, lateral superior, lateral inferior, medial superior y medial inferior (Daseler-1948). Así, la zona medial superior seguida de las zonas inguinales centrales contienen los ganglios linfáticos centinela inguinales, es decir, los primeros afectados por la diseminación linfática (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Desde los ganglios linfáticos superficiales, la diseminación continúa hacia los ganglios inguinales profundos ubicados dentro de la región de la fosa oval en la unión safenofemoral, así como medialmente a la vena femoral hasta el ganglio de Cloquet, que se encuentra entre la vena femoral y el ligamento lacunar y marca el ganglio linfático inguinal más cefálico que conecta los linfáticos inguinales e ilíacos/pélvicos.

Si no hay ganglios sospechosos presentes a la palpación (enfermedad cN0), aproximadamente el 20-25% de los pacientes con CaPe aún pueden albergar metástasis ocultas que requieren procedimientos de estadificación adicionales adaptados al riesgo (Woldu-2018). Hasta ahora, no hay marcadores tumorales validados o nomogramas disponibles para predecir la diseminación linfática en el CaPe. Dado que las modalidades de imagen como la TC, la RM o el 8FDG-PET no detectan de manera confiable metástasis < 10 mm, no se recomiendan generalmente en el CaPe cN0, en el que el enfoque se dirige a la detección de la enfermedad micrometastásica (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). En consecuencia, la estadificación quirúrgica aún mantiene su papel como el estándar de atención para la detección de metástasis subclínicas. Debido a la morbilidad de esta estrategia, se utilizan categorías de riesgo para reducir el posible sobretratamiento en hasta el 80% de los varones con CaPe cN0 que están libres de enfermedad micrometastásica. Los tumores bien diferenciados (G1), pTa, pTis y pT1 sin invasión linfovascular/perineural y no pobremente diferenciados (pT1a) se consideran tumores de bajo riesgo con una probabilidad despreciable de metástasis, lo que hace innecesaria la estadificación invasiva. Los tumores pT1a moderadamente diferenciados (G2) se consideran de riesgo intermedio y están asociados con una probabilidad del 6-8% de enfermedad linfonodal (micro)metastásica, mientras que en los tumores pT1b G2, el riesgo es del 22-30% (Fankhauser-2022). Por lo tanto, todos los tumores que son estadio T1b o superior se consideran tumores de alto riesgo que conllevan un riesgo de hasta el 80% de metástasis oculta (Chaux-2015, Solsona-2001). Considerando estas probabilidades, las actuales Guías Colaborativas de la Asociación Europea de Urología (EAU) y la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) sobre Cáncer de Pene recomiendan la estadificación quirúrgica de los ganglios linfáticos para todos los pacientes con alto riesgo, mientras que para los hombres con riesgo intermedio, tanto la estadificación quirúrgica como la vigilancia con un seguimiento estricto representan opciones aceptables de manejo de la enfermedad (Guías EAU-ASCO sobre Cáncer de Pene). Las Guías de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan la ILAD bilateral como estadificación quirúrgica primaria incluso en la enfermedad cN0 tanto de riesgo intermedio como alto (Guías NCCN sobre Cáncer de Pene 2023).

En pacientes con ganglios palpables en la ingle (enfermedad cN+), las metástasis nodales están presentes en aproximadamente el 45-80% de los casos (Hughes-2009, Lutzen-2016). Cabe destacar que para la enfermedad pN1 se ha demostrado que la ILAD produce resultados similares a los de los pacientes con enfermedad pN0 (Martin-2012). Dado que se puede lograr la curación en la enfermedad limitada con ganglios linfáticos positivos confinada a los ganglios regionales, la ILAD radical es el tratamiento de elección para los varones con enfermedad cN1-2 (Brouwer-2023).

El presente estudio es un ensayo prospectivo, iniciado por investigadores, aleatorizado, de fase II y abierto. Se incluirán pacientes varones con un diagnóstico histológicamente probado de CaPe y enfermedad pT1a G2 cN0, pT1b-3 cualquier G cN0 o pT1-3 cualquier G cN1-2 sin ganglios linfáticos voluminosos (< 4 cm), que constituyan la indicación para linfadenectomía inguinal profiláctica o terapéutica.

Los pacientes elegibles se aleatorizarán 1:1 en uno de dos brazos. Los pacientes en el brazo de tratamiento convencional A recibirán linfadenectomía inguinal abierta y los pacientes en el brazo experimental B recibirán linfadenectomía inguinal asistida por robot. Todos los pacientes serán seguidos durante 36 meses después del último paciente incluido o hasta la muerte, retirada del consentimiento o pérdida del seguimiento (lo que ocurra primero).

Los investigadores reclutarán a los pacientes directamente durante las visitas de consulta clínica regular en el centro respectivo. Todas las investigaciones relacionadas con el ensayo y la inscripción de pacientes solo se realizarán después de recoger un consentimiento informado por escrito utilizando los formularios de información y consentimiento del paciente aprobados por el comité de ética.

Todos los pacientes que dieron su consentimiento informado por escrito se capturarán en línea en el formulario de informe de caso electrónico (eCRF) como pacientes de cribado para obtener un número de paciente que se utiliza para la identificación seudonimizada a lo largo del ensayo.

Siempre que se cumplan todos los demás criterios de inclusión y exclusión, el paciente será asignado y podrá iniciar el tratamiento del ensayo. Si no se cumple uno o más criterios de inclusión y/o exclusión, el paciente se marcará como un fracaso de cribado en el eCRF.

Los pacientes se aleatorizarán 1:1 en uno de los brazos del estudio y se estratificarán por estado de los ganglios linfáticos (cN0 vs. cN1-2) e índice de masa corporal (< 25 vs. ≥ 25). La aleatorización se llevará a cabo siguiendo la asignación mediante un procedimiento de aleatorización adaptativa implementado en el sistema EDC.