DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

I modsætning til den udviklende verden med en incidens på 2,8-6,8 pr. 100.000 mænd, er penis cancer (PeCa) en sjælden sygdom i vestlige lande, hvor incidensen er under 1,0 pr. 100.000 mænd (Douglawi-2019). En lang række risikofaktorer er blevet identifieret, herunder mangel på neonatal omskæring, fimose, kronisk inflammation, lichen sclerosus, socioøkonomisk status, overvægt, rygning, psoralen UV-A-fototerapi, præmaligne læsioner samt nedsat immunrespons (Douglawi-2019, Thomas-2020). Desuden er human papillomavirus (HPV) blevet tilskrevet næsten 40-50% af tilfældene (Diorio-2016, Backes-2009). Sygdommen rammer mest almindeligt mænd i deres 6. årti, mens unge mænd kan have en højere risiko for mere aggressive tumor karakteristika, hvis de bliver syge (Paiva-2015). PeCa er en særligt aggressiv malignitet kendetegnet ved en hurtig tumortilvækst samt hurtig lymfatisk metastase (Hakenberg-2015). Mens lokaliseret sygdom kan helbredes hos de fleste patienter, er prognosen bogstaveligt talt fatal for metastatisk PeCa (Thomas-2021). Efter fiasko med første-linies cisplatin-baseret kemoterapi, som giver en progressionsfri overlevelse på 20 uger og en responsrate på 30%, falder den samlede overlevelse under 6 måneder (Wang-2015). Det er bekymringsvækkende, at nutidige rapporter fra USA, Frankrig og Norge har vist, at overlevelsen for PeCa-patienter forblev uændret over henholdsvis 10, 20 og 60 år på trods af alle bestræbelser på at forbedre diagnostiske og terapeutiske paradigmer (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Det er desuden værd at bemærke, at de fleste nuværende cytotoksiske koncepter for denne mindre kemoresponsive tilstand blev introduceret for et årti siden på det tidligste (Thomas-2021). Udover ofte forekommende patientrelaterede problemer som forsinkede medicinske konsultationer, der forringer onkologiske resultater, bidrager flere andre aspekter til manglen på fremskridt i behandlingen af denne malignitet (Gao-2016). En af årsagerne er, at biomarkør- og translationsforskning, en forudsætning for klinisk succesfuld sygdomsbehandling, stadig er i barndom i PeCa sammenlignet med mange andre maligniteter. Faktisk er indsamling af midler til præklinisk forskning i denne tilstand udfordrende og ofte kun mulig ved ansøgning om finansiering udelukkende dedikeret til sjældne kræftformer, hvilket også hæmmer kliniske fremskridt. Derudover er denne sjældne sygdom ikke "tiltrækkende" for lægemiddeludviklingsprocessen i den farmaceutiske industri på grund af dens sjældenhed i den vestlige verden (Taruscio-2011).

Udover ovennævnte aspekter udgør et andet velkendt problem - manglende overholdelse af behandlende læger til retningslinjeanbefalinger - en trussel mod optimering af resultater i PeCa, da tilgængelige beviser ofte kun utilstrækkeligt udnyttes i rutineplejen. En nylig undersøgelse af lokal terapi af Tis, Ta-T1a og T1b PeCa udført af European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) fordelt på 681 urologer resulterede i en desillusionerende overholdelsesrate på 42,4% med en retningslinjekonform behandling på tværs af alle tumorstadier (Pallauf-2020). En undersøgelsesvurdering i tysksprogede lande udført af samme gruppe viste, at kun 35,2% og 23,9% af 557 deltagende urologer korrekt identificerede kriterier for ingvinal og pelvic lymfadenektomi (ILAD, PLAD) henholdsvis (Suarez-Ibarrola-2021). Disse resultater understøttes yderligere af en analyse af Surveillance, Epidemiology, and End Results og National Inpatient Sample-databaser, der rapporterer en overholdelsesrate på 24,7% med retningslinjeanbefalinger om ILAD i PeCa (Mistretta-2019). Bemærkelsesværdigt er, at en nylig undersøgelse, der anvendte data fra 1.689 mænd diagnosticeret med pT1b-T3, cN0 PeCa inkluderet i National Cancer Database, afslørede, at kun 25,3% af dem blev underkastet ILAD, hvis udeladelse viste sig at være en uafhængig prædiktor for samlet dødelighed (Woldu-2018). Denne opdagelse understreger den særlige betydning af korrekt lymfeknudehåndtering i PeCa.

Følgelig er den mest afgørende prognostiske faktor for overlevelse hos mænd med PeCa tilstedeværelsen og omfanget af nodale metastaser, med en 5-årig sygdoms-specifik overlevelse på cirka 95%, 80%, 65% og 35% for henholdsvis N0, N1, N2 eller N3 sygdom (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Derfor er den indledende lymfeknudestadieinddeling rettet mod at identificere lymfatisk metastase så tidligt som muligt, da overlegne resultater er rapporteret for mænd med T2-3 cN0 sygdom med høj risiko for (mikro)metastaser, der blev underkastet tidlig (profylaktisk) sammenlignet med sen (terapeutisk) ILAD, når lyskemetastaser blev klinisk tydelige (Kroon-2005). Faktisk forekommer systemisk spredning af PeCa trinvist gennem lymfesystemet: først til ingvinale knuder, efterfulgt af de pelvic knuder og til sidst til de retroperitoneale knuder og fjerne steder, mens hematogen metastase er sjælden (Wood-2010, Lopes-1996). Overfladiske ingvinale knuder placeret i femoral trekant er først påvirket under spredningsprocessen. Daseler og medarbejdere opdelte de overfladiske ingvinale lymfeknuder i fem regioner centreret omkring safenofemoral forbindelsen; central, lateral superior, lateral inferior, medial superior og medial inferior (Daseler-1948). Herigennem indeholder medial superior zone efterfulgt af de centrale ingvinale zoner sentinel ingvinale knuder, dvs. dem der først påvirkes af lymfatisk spredning (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Fra overfladiske lymfeknuder forekommer yderligere spredning til dybe ingvinale knuder placeret inden for fossa ovalis regionen ved safenofemoral forbindelsen samt medialt til femoral venen op til Cloquets knude, der er placeret mellem femoral venen og lacunar ligamentet og markerer den mest craniale ingvinale lymfeknude, der forbinder ingvinale og iliac/pelvic lymfebaner.

Hvis ingen mistænkelige knuder er til stede ved palpering (cN0 sygdom), kan cirka 20-25% af patienter med PeCa stadig have okkulte metastaser, der kræver yderligere risikotilpassede stadieinddelingsprocedurer (Woldu-2018). Indtil nu er der ingen validerede tumormarkører eller nomogrammer tilgængelige til at forudsige lymfatisk spredning i PeCa. Da billeddannelsesmodaliteter som CT, MRI eller 8FDG-PET ikke pålideligt detekterer metastaser < 10 mm, anbefales de generelt ikke i cN0 PeCa, hvor fokus er rettet mod detektion af mikrometastatisk sygdom (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Følgelig opretholder kirurgisk stadieinddeling stadig sin rolle som standardbehandling for detektion af subklinisk metastase. På grund af morbiditeten ved denne strategi anvendes risikokategorier til at reducere potentiel overbehandling for op til 80% af mænd med cN0 PeCa, der er fri for mikrometastatisk sygdom. Veldifferentierede (G1), pTa, pTis og pT1 tumourer uden lymfovaskulær/perineural invasion og ikke dårligt differentierede (pT1a) betragtes som lavrisikotumourer med en forsømmelig sandsynlighed for metastaser, der gør invasiv stadieinddeling unødvendig. Moderat differentierede (G2) pT1a tumourer betragtes som mellemrisiko og er forbundet med en 6-8% sandsynlighed for (mikro)-metastatisk lymfeknudesygdom, mens risikoen i pT1b G2 tumourer er 22-30% (Fankhauser-2022). Derfor betragtes alle tumourer, der er stadium T1b eller højere, som højrisikotumourer med en risiko for okkult metastase på op til 80% (Chaux-2015, Solsona-2001). I betragtning af disse sandsynligheder anbefaler nuværende European Association of Urology (EAU) og American Society of Clinical Oncology (ASCO) Collaborative Guidelines on Penile Cancer kirurgisk lymfeknudestadieinddeling for alle patienter med høj risiko, mens for mænd med mellemrisiko repræsenterer både kirurgisk stadieinddeling og overvågning med streng opfølgning acceptable sygdomsbehandlingsmuligheder (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines anbefaler bilateral ILAD som primær kirurgisk stadieinddeling selv i både mellemrisiko og høj risiko cN0 sygdom (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

Hos patienter med palpablen knuder i lysken (cN+ sygdom) er nodale metastaser til stede i cirka 45-80% af tilfældene (Hughes-2009, Lutzen-2016). Bemærkelsesværdigt er det for pN1 sygdom blevet påvist, at ILAD giver lignende resultater som patienter med pN0 sygdom (Martin-2012). Da helbredelse kan opnås i begrænset lymfeknudepositiv sygdom begrænset til de regionale knuder, er radikal ILAD behandlingen af valg for mænd med cN1-2 sygdom (Brouwer-2023).

Nærværende undersøgelse er et prospektivt, undersøger-initeret, randomiseret, åben-label fase II forsøg. Mandlige patienter med en histologisk bekræftet diagnose af PeCa og enten pT1a G2 cN0, pT1b-3 enhver G cN0 eller pT1-3 enhver G cN1-2 sygdom uden bulk lymfeknuder (< 4cm), der udgør indikationen for profylaktisk eller terapeutisk ingvinal lymfadenektomi, vil blive inkluderet.

De berettigede patienter vil blive randomiseret 1:1 i en af to arme. Patienter i konventionel behandling Arm A vil modtage åben ingvinal lymfadenektomi og patienter i eksperimentel Arm B vil modtage robotassisteret ingvinal lymfadenektomi. Alle patienter vil blive fulgt op i 36 måneder efter sidste patient inkluderet eller indtil død, tilbagetrækning af samtykke eller tab til opfølgning (hvad der end sker først).

Undersøgere vil rekruttere patienter direkte under regelmæssige kliniske konsultationsbesøg i det pågældende center. Alle forsøgsrelaterede undersøgelser og inddragelse af patienter vil kun blive udført efter at et skriftligt informeret samtykke er indsamlet ved brug af etikkomite-godkendte patientinformation og samtykkeformularer.

Alle patienter, der gav skriftligt informeret samtykke, vil blive registreret online i det elektroniske casereportformular (eCRF) som screeningspatienter for at opnå et patientnummer, der anvendes til pseudonymiseret identifikation gennem hele forsøget.

Forudsat at alle andre inklusions- og eksklusionskriterier er opfyldt, vil patienten blive allokeret og har lov til at starte forsøgsbehandlingen. Hvis et eller flere inklusions- og/eller eksklusionskriterier ikke er opfyldt, vil patienten blive markeret som et screeningsfiasko i eCRF.

Patienter vil blive randomiseret 1:1 i en af undersøgelsesarmene og stratificeret efter lymfeknudestatus (cN0 vs. cN1-2) og body mass index (< 25 vs. ≥ 25). Randomisering vil blive udført efter allokering ved en adaptiv randomiseringsprocedure implementeret i EDC-systemet.