DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

Ao contrário do que se verifica no mundo em desenvolvimento, onde a incidência é de 2,8-6,8 por 100.000 homens, o cancro do pénis (PeCa) é uma doença órfã nos países ocidentais, onde a incidência é inferior a 1,0 por 100.000 homens (Douglawi-2019). Uma série de fatores de risco foram identificados, incluindo a falta de circuncisão neonatal, fimose, inflamação crónica, líquen escleroso, estatuto socioeconómico, obesidade, tabagismo, fototerapia com psoraleno e UV-A, lesões pré-malignas, bem como resposta imunitária comprometida (Douglawi-2019, Thomas-2020). Além disso, o papilomavírus humano (HPV) foi atribuído a cerca de 40-50% dos casos (Diorio-2016, Backes-2009). A doença afeta mais frequentemente homens na sua 6.ª década de vida, enquanto os homens jovens podem estar em maior risco de apresentar características tumorais mais agressivas se forem afetados (Paiva-2015). O PeCa é uma neoplasia maligna distintamente agressiva, caracterizada por um crescimento tumoral rápido, bem como por metástases linfáticas precoces (Hakenberg-2015). Embora para a doença localizada a cura possa ser alcançada na maioria dos pacientes, o prognóstico é literalmente fatal para o PeCa metastático (Thomas-2021). Após a falha da quimioterapia de primeira linha à base de cisplatina, que proporciona uma sobrevivência livre de progressão de 20 semanas e uma taxa de resposta de 30%, a sobrevivência global é inferior a 6 meses (Wang-2015). É motivo de preocupação que relatórios contemporâneos dos EUA, França e Noruega tenham mostrado que a sobrevivência dos pacientes com PeCa permaneceu inalterada ao longo de períodos de 10, 20 e 60 anos, respectivamente, apesar de todos os esforços na melhoria dos paradigmas de diagnóstico e terapêuticos (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). É ainda de notar que a maioria dos conceitos citotóxicos atualmente utilizados para esta condição pouco responsiva à quimioterapia foram introduzidos há pelo menos uma década (Thomas-2021). Além das questões frequentemente encontradas relacionadas com o paciente, como consultas médicas tardias que prejudicam os resultados oncológicos, vários outros aspetos contribuem para a falta de progresso no tratamento desta neoplasia maligna (Gao-2016). Uma das razões é que a investigação de biomarcadores e translacional, um pré-requisito para o manejo clínico bem-sucedido da doença, ainda está na sua infância no PeCa em comparação com muitas outras neoplasias malignas. De facto, a angariação de fundos para a investigação pré-clínica nesta condição é desafiadora e muitas vezes só é possível ao candidatar-se a financiamento exclusivamente dedicado a cancros raros, o que também dificulta os avanços clínicos. Além disso, esta doença órfã não é "atraente" para o pipeline de desenvolvimento de fármacos da indústria farmacêutica devido à sua raridade no mundo ocidental (Taruscio-2011).

Além dos aspetos acima mencionados, outro conhecido dilema - a não adesão dos médicos tratantes às recomendações das diretrizes - representa uma ameaça à otimização dos resultados no PeCa, uma vez que as evidências disponíveis são frequentemente utilizadas de forma insuficiente nos cuidados de rotina. Um inquérito recente sobre a terapia local do PeCa Tis, Ta-T1a e T1b, realizado pelo European PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) e distribuído por 681 urologistas, revelou uma taxa de adesão desencantada de 42,4% a um tratamento conforme as diretrizes em todos os estádios tumorais (Pallauf-2020). Uma avaliação por inquérito em países de língua alemã realizada pelo mesmo grupo demonstrou que apenas 35,2% e 23,9% dos 557 urologistas participantes identificaram corretamente os critérios para linfadenectomia inguinal e pélvica (ILAD, PLAD), respectivamente (Suarez-Ibarrola-2021). Estes resultados são ainda corroborados por uma análise das bases de dados Surveillance, Epidemiology, and End Results e National Inpatient Sample, que reportam uma taxa de adesão de 24,7% às recomendações das diretrizes sobre ILAD no PeCa (Mistretta-2019). De notar, um estudo recente que utilizou dados de 1.689 homens diagnosticados com PeCa pT1b-T3, cN0 incluídos na National Cancer Database revelou que apenas 25,3% deles foram submetidos a ILAD, sendo a omissão desta um preditor independente de mortalidade global (Woldu-2018). Esta descoberta sublinha a importância excecional do manejo adequado dos gânglios linfáticos no PeCa.

Consequentemente, o fator prognóstico mais decisivo para a sobrevivência em homens com PeCa é a presença e extensão de metástases nodais, com uma sobrevivência específica da doença a 5 anos de aproximadamente 95%, 80%, 65% e 35% para doença N0, N1, N2 ou N3, respectivamente (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Assim, o estadiamento linfonodal inicial visa identificar a metástase linfática o mais cedo possível, uma vez que foram relatados resultados superiores para homens com doença T2-3 cN0 com alto risco de (micro)metástases submetidos a ILAD precoce (profilática) em comparação com ILAD tardia (terapêutica) quando as metástases inguinais se tornaram clinicamente evidentes (Kroon-2005). De facto, a disseminação sistémica do PeCa ocorre de forma gradual através do sistema linfático: inicialmente para os gânglios inguinais, seguido pelos gânglios pélvicos e finalmente para os gânglios retroperitoneais e locais distantes, enquanto a metástase hematogénica é rara (Wood-2010, Lopes-1996). Os gânglios inguinais superficiais localizados no triângulo femoral são os primeiros a serem afetados durante o processo de disseminação. Daseler e colaboradores dividiram os gânglios linfáticos inguinais superficiais em cinco regiões centradas na junção safeno-femoral; central, lateral superior, lateral inferior, medial superior e medial inferior (Daseler-1948). Desta forma, a zona medial superior seguida pelas zonas inguinais centrais contêm os gânglios sentinela inguinais, ou seja, aqueles que são afetados primeiro pela disseminação linfática (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). A partir dos gânglios linfáticos superficiais, ocorre uma disseminação adicional para os gânglios inguinais profundos localizados na região da fossa oval na junção safeno-femoral, bem como medialmente à veia femoral até ao gânglio de Cloquet, que está localizado entre a veia femoral e o ligamento lacunar e marca o gânglio linfático inguinal mais cefálico, ligando a linfa inguinal e ilíaca/pélvica.

Se não houver gânglios suspeitos à palpação (doença cN0), aproximadamente 20-25% dos pacientes com PeCa podem ainda abrigar metástases ocultas, necessitando de procedimentos de estadiamento adicional adaptados ao risco (Woldu-2018). Até ao momento, não existem marcadores tumorais validados ou nomogramas disponíveis para prever a disseminação linfática no PeCa. Uma vez que as modalidades de imagem como TC, RM ou 8FDG-PET não detetam de forma fiável metástases < 10 mm, não são geralmente recomendadas no PeCa cN0, em que o foco está direcionado para a deteção da doença micrometastática (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Consequentemente, o estadiamento cirúrgico mantém ainda o seu papel como o cuidado padrão para a deteção de metástase subclínica. Devido à morbilidade desta estratégia, são utilizadas categorias de risco para reduzir o potencial sobretratamento para até 80% dos homens com PeCa cN0 que estão livres de doença micrometastática. Tumores bem diferenciados (G1), pTa, pTis e pT1 sem invasão linfovascular/perineural e não pouco diferenciados (pT1a) são considerados tumores de baixo risco com uma probabilidade negligenciável de metástases, tornando o estadiamento invasivo desnecessário. Tumores moderadamente diferenciados (G2) pT1a são considerados de risco intermédio e estão associados a uma probabilidade de 6-8% de doença linfonodal (micro)metastática, enquanto nos tumores pT1b G2, o risco é de 22-30% (Fankhauser-2022). Portanto, todos os tumores que estão no estádio T1b, ou superior, são considerados tumores de alto risco, apresentando um risco de até 80% de metástase oculta (Chaux-2015, Solsona-2001). Considerando estas probabilidades, as atuais diretrizes colaborativas da European Association of Urology (EAU) e da American Society of Clinical Oncology (ASCO) sobre Cancro do Pénis recomendam o estadiamento linfonodal cirúrgico para todos os pacientes de alto risco, enquanto para homens de risco intermédio, tanto o estadiamento cirúrgico como a vigilância com um acompanhamento rigoroso representam opções aceitáveis de manejo da doença (Diretrizes EAU-ASCO sobre Cancro do Pénis). As Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam a ILAD bilateral como estadiamento cirúrgico primário, mesmo em doença cN0 de risco intermédio e alto (Diretrizes NCCN Cancro do Pénis 2023).

Em pacientes com gânglios palpáveis na virilha (doença cN+), as metástases nodais estão presentes em aproximadamente 45-80% dos casos (Hughes-2009, Lutzen-2016). Notavelmente, para a doença pN1, foi demonstrado que a ILAD produz resultados semelhantes aos dos pacientes com doença pN0 (Martin-2012). Uma vez que a cura pode ser alcançada na doença linfonodal positiva limitada confinada aos gânglios regionais, a ILAD radical é o tratamento de escolha para homens com doença cN1-2 (Brouwer-2023).

O presente estudo é um ensaio prospetivo, iniciado pelo investigador, randomizado, de fase II e de etiqueta aberta. Serão inscritos pacientes do sexo masculino com diagnóstico histologicamente comprovado de PeCa e doença pT1a G2 cN0, pT1b-3 qualquer G cN0 ou pT1-3 qualquer G cN1-2 sem gânglios volumosos (< 4cm), constituindo a indicação para linfadenectomia inguinal profilática ou terapêutica.

Os pacientes elegíveis serão randomizados 1:1 num dos dois braços. Os pacientes no braço de tratamento convencional A receberão linfadenectomia inguinal aberta e os pacientes no braço experimental B receberão linfadenectomia inguinal assistida por robô. Todos os pacientes serão acompanhados durante 36 meses após a entrada do último paciente ou até à morte, retirada do consentimento ou perda de seguimento (o que ocorrer primeiro).

Os investigadores recrutarão os pacientes diretamente durante as consultas clínicas regulares no respetivo centro. Todas as investigações relacionadas com o ensaio e a inscrição dos pacientes serão realizadas apenas após a recolha de um consentimento informado por escrito, utilizando os formulários de informação e consentimento do paciente aprovados pela comissão de ética.

Todos os pacientes que deram consentimento informado por escrito serão capturados online no formulário eletrónico de relato de caso (eCRF) como pacientes de rastreio para obter um número de paciente que é utilizado para identificação pseudonimizada ao longo do ensaio.

Desde que todos os outros critérios de inclusão e exclusão sejam cumpridos, o paciente será alocado e poderá iniciar o tratamento do ensaio. Se um ou mais critérios de inclusão e/ou exclusão não forem cumpridos, o paciente será marcado como uma falha de rastreio no eCRF.

Os pacientes serão randomizados 1:1 num dos braços do estudo e estratificados pelo estado dos gânglios linfáticos (cN0 vs. cN1-2) e índice de massa corporal (< 25 vs. ≥ 25). A randomização será conduzida seguindo a alocação por um procedimento de randomização adaptativa implementado no sistema EDC.