Победа над раком полового члена-2 (DEPECA-2)

В отличие от развивающихся стран с заболеваемостью 2,8–6,8 на 100 000 мужчин, рак полового члена (РПЧ) является орфанным заболеванием в западных странах, где заболеваемость составляет менее 1,0 на 100 000 мужчин (Douglawi-2019). Было выявлено множество факторов риска, включая отсутствие неонатального обрезания, фимоз, хроническое воспаление, склерозирующий лихен, социально-экономический статус, ожирение, курение, ПУВА-терапию, предраковые поражения, а также нарушение иммунного ответа (Douglawi-2019, Thomas-2020). Более того, вирус папилломы человека (ВПЧ) был связан почти с 40–50% случаев (Diorio-2016, Backes-2009). Заболевание чаще всего поражает мужчин в шестом десятилетии жизни, тогда как молодые мужчины могут подвергаться более высокому риску развития более агрессивных характеристик опухоли при заболевании (Paiva-2015). РПЧ — это явно агрессивное злокачественное новообразование, характеризующееся быстрым ростом опухоли, а также быстрым лимфатическим метастазированием (Hakenberg-2015). Хотя при локализованном заболевании излечение может быть достигнуто у большинства пациентов, прогноз при метастатическом РПЧ практически фатален (Thomas-2021). После неудачи первой линии химиотерапии на основе цисплатина, обеспечивающей выживаемость без прогрессирования 20 недель и частоту ответа 30%, общая выживаемость не достигает 6 месяцев (Wang-2015). Вызывает беспокойство то, что современные отчеты из США, Франции и Норвегии показали, что выживаемость пациентов с РПЧ оставалась неизменной в течение соответствующих периодов в 10, 20 и 60 лет, несмотря на все усилия по улучшению диагностических и терапевтических парадигм (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). Кроме того, примечательно, что большинство современных цитотоксических концепций для этого менее химиочувствительного состояния были введены самое раннее десятилетие назад (Thomas-2021). Помимо часто встречающихся проблем, связанных с пациентами, таких как задержка медицинских консультаций, ухудшающая онкологические исходы, несколько других аспектов способствуют отсутствию прогресса в лечении этого злокачественного новообразования (Gao-2016). Одной из причин является то, что исследования биомаркеров и трансляционные исследования, являющиеся предпосылкой для клинически успешного лечения заболевания, все еще находятся в зачаточном состоянии при РПЧ по сравнению со многими другими злокачественными новообразованиями. Действительно, сбор средств на доклинические исследования при этом состоянии является сложной задачей и часто возможен только при подаче заявки на финансирование, предназначенное исключительно для редких видов рака, что также препятствует клиническому прогрессу. Кроме того, это орфанное заболевание не является «привлекательным» для конвейера разработки лекарств фармацевтической промышленности из-за его редкости в западном мире (Taruscio-2011).

Помимо вышеупомянутых аспектов, еще одна известная проблема — несоблюдение лечащими врачами рекомендаций руководств — представляет угрозу для оптимизации исходов при РПЧ, поскольку имеющиеся данные часто используются недостаточно в рутинной помощи. Недавнее исследование местной терапии Tis, Ta-T1a и T1b РПЧ, проведенное Европейской проспективной исследовательской группой по раку полового члена (E-PROPS) среди 681 уролога, показало разочаровывающую 42,4% приверженность лечению, соответствующему рекомендациям, на всех стадиях опухоли (Pallauf-2020). Оценка опроса в немецкоязычных странах, проведенная той же группой, показала, что только 35,2% и 23,9% из 557 участвовавших урологов правильно определили критерии для паховой и тазовой лимфаденэктомии (ПЛАД, ТЛАД) соответственно (Suarez-Ibarrola-2021). Эти результаты дополнительно подтверждаются анализом баз данных Surveillance, Epidemiology, and End Results и National Inpatient Sample, сообщающих о 24,7% приверженности рекомендациям по ПЛАД при РПЧ (Mistretta-2019). Примечательно, что недавнее исследование с использованием данных 1689 мужчин с диагнозом pT1b-T3, cN0 РПЧ, включенных в Национальную базу данных по раку, показало, что только 25,3% из них подверглись ПЛАД, отказ от которой оказался независимым предиктором общей смертности (Woldu-2018). Этот вывод подчеркивает исключительную важность соответствующего управления лимфатическими узлами при РПЧ.

Соответственно, наиболее решающим прогностическим фактором выживаемости у мужчин с РПЧ является наличие и степень метастазов в лимфатических узлах, с 5-летней выживаемостью, специфичной для заболевания, примерно 95%, 80%, 65% и 35% для заболеваний N0, N1, N2 или N3 соответственно (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Таким образом, первоначальное стадирование лимфатических узлов направлено на выявление лимфатических метастазов как можно раньше, поскольку были зарегистрированы лучшие исходы у мужчин с заболеванием T2-3 cN0 с высоким риском (микро)метастазов, подвергшихся ранней (профилактической) по сравнению с поздней (терапевтической) ПЛАД, когда паховые метастазы стали клинически очевидными (Kroon-2005). Фактически, системное распространение РПЧ происходит постепенно через лимфатическую систему: сначала в паховые узлы, затем в тазовые узлы и, наконец, в забрюшинные узлы и отдаленные места, в то время как гематогенное метастазирование встречается редко (Wood-2010, Lopes-1996). Поверхностные паховые узлы, расположенные в бедренном треугольнике, поражаются первыми в процессе диссеминации. Даселер и его коллеги разделили поверхностные паховые лимфатические узлы на пять областей, центрированных вокруг сафено-бедренного соединения; центральная, латеральная верхняя, латеральная нижняя, медиальная верхняя и медиальная нижняя (Daseler-1948). При этом медиальная верхняя зона, за которой следуют центральные паховые зоны, содержат сторожевые паховые узлы, т.е. те, которые поражаются первыми при лимфатическом распространении (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Из поверхностных лимфатических узлов дальнейшая диссеминация происходит в глубокие паховые узлы, расположенные в области овальной ямки у сафено-бедренного соединения, а также медиально к бедренной вене вплоть до узла Клоке, который расположен между бедренной веной и лакунарной связкой и является самым краниальным паховым лимфатическим узлом, соединяющим паховые и подвздошные/тазовые лимфатические пути.

Если при пальпации нет подозрительных узлов (заболевание cN0), примерно у 20–25% пациентов с РПЧ все еще могут быть скрытые метастазы, требующие дальнейших процедур стадирования, адаптированных к риску (Woldu-2018). На данный момент нет валидированных опухолевых маркеров или номограмм для прогнозирования лимфатической диссеминации при РПЧ. Поскольку методы визуализации, такие как КТ, МРТ или 8FDG-ПЭТ, не надежно обнаруживают метастазы < 10 мм, они обычно не рекомендуются при РПЧ cN0, где внимание направлено на выявление микрометастатического заболевания (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Следовательно, хирургическое стадирование по-прежнему сохраняет свою роль в качестве стандартной помощи для выявления субклинических метастазов. Из-за заболеваемости этой стратегии используются категории риска для снижения потенциальной избыточной терапии для до 80% мужчин с РПЧ cN0, свободных от микрометастатического заболевания. Хорошо дифференцированные (G1), pTa, pTis и pT1 опухоли без лимфоваскулярной/периневральной инвазии и не плохо дифференцированные (pT1a) считаются опухолями низкого риска с пренебрежимо малой вероятностью метастазов, что делает инвазивное стадирование ненужным. Умеренно дифференцированные (G2) опухоли pT1a считаются опухолями промежуточного риска и связаны с вероятностью (микро)метастатического поражения лимфатических узлов в 6–8%, тогда как при опухолях pT1b G2 риск составляет 22–30% (Fankhauser-2022). Следовательно, все опухоли стадии T1b или выше считаются опухолями высокого риска, несущими до 80% риска скрытых метастазов (Chaux-2015, Solsona-2001). Учитывая эти вероятности, текущие совместные рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) и Американского общества клинической онкологии (ASCO) по раку полового члена рекомендуют хирургическое стадирование лимфатических узлов для всех пациентов с высоким риском, в то время как для мужчин с промежуточным риском как хирургическое стадирование, так и наблюдение со строгим наблюдением представляют собой приемлемые варианты лечения заболевания (Рекомендации EAU-ASCO по раку полового члена). Рекомендации Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN) рекомендуют двустороннюю ПЛАД в качестве первичного хирургического стадирования даже при заболевании cN0 как промежуточного, так и высокого риска (Рекомендации NCCN по раку полового члена 2023).

У пациентов с пальпируемыми узлами в паху (заболевание cN+) метастазы в узлах присутствуют примерно в 45–80% случаев (Hughes-2009, Lutzen-2016). Примечательно, что при заболевании pN1 было показано, что ПЛАД дает аналогичные исходы, как у пациентов с заболеванием pN0 (Martin-2012). Поскольку излечение может быть достигнуто при ограниченном лимфатическом узловом положительном заболевании, ограниченном региональными узлами, радикальная ПЛАД является методом выбора для мужчин с заболеванием cN1-2 (Brouwer-2023).

Настоящее исследование является проспективным, инициированным исследователем, рандомизированным, открытым исследованием фазы II. Будут включены мужские пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом РПЧ и либо заболеванием pT1a G2 cN0, pT1b-3 любой G cN0, либо заболеванием pT1-3 любой G cN1-2 без массивных лимфатических узлов (< 4 см), составляющих показание для профилактической или терапевтической паховой лимфаденэктомии.

Подходящие пациенты будут рандомизированы 1:1 в одну из двух групп. Пациенты в группе обычного лечения A получат открытую паховую лимфаденэктомию, а пациенты в экспериментальной группе B получат роботизированную паховую лимфаденэктомию. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 36 месяцев после последнего пациента или до смерти, отзыва согласия или потери для наблюдения (в зависимости от того, что наступит раньше).

Исследователи будут набирать пациентов напрямую во время регулярных клинических консультаций в соответствующем центре. Все исследования, связанные с испытанием, и включение пациентов будут проводиться только после получения письменного информированного согласия с использованием утвержденных этическим комитетом форм информации для пациента и согласия.

Все пациенты, давшие письменное информированное согласие, будут занесены онлайн в электронную форму отчета о случае (eCRF) как пациенты скрининга для получения номера пациента, который используется для псевдонимизированной идентификации на протяжении всего испытания.

При условии, что все другие критерии включения и исключения выполнены, пациент будет распределен и ему будет разрешено начать пробное лечение. Если один или несколько критериев включения и/или исключения не выполнены, пациент будет отмечен как неудача скрининга в eCRF.

Пациенты будут рандомизированы 1:1 в одну из исследуемых групп и стратифицированы по статусу лимфатических узлов (cN0 против cN1-2) и индексу массы тела (< 25 против ≥ 25). Рандомизация будет проводиться после распределения с помощью адаптивной процедуры рандомизации, реализованной в системе EDC.