DEfeating PEnile CAncer-2 (DEPECA-2)

Toisin kuin kehittyvissä maissa, joissa ilmaantuvuus on 2,8–6,8 per 100 000 miestä, peniksen syöpä (PeCa) on harvinainen sairaus länsimaissa, joissa ilmaantuvuus on alle 1,0 per 100 000 miestä (Douglawi-2019). Lukuisia riskitekijöitä on tunnistettu, kuten poikimisympärileikkauksen puute, fimooosi, krooninen tulehdus, lichen sclerosus, sosioekonominen asema, lihavuus, tupakointi, psoraleeni UV-A-valohoito, esisyöpämuutokset sekä heikentynyt immuunivaste (Douglawi-2019, Thomas-2020). Lisäksi ihmisen papilloomavirus (HPV) on yhdistetty noin 40–50 % tapauksista (Diorio-2016, Backes-2009). Sairaus vaikuttaa yleisimmin miehiin kuudennella vuosikymmenellään, kun taas nuoret miehet saattavat olla alttiimpia aggressiivisemmille kasvainpiirteille, jos he sairastuvat (Paiva-2015). PeCa on erittäin aggressiivinen pahanlaatuinen kasvain, jolle on ominaista nopea kasvainkasvu sekä nopea lymfaattinen etäpesäke (Hakenberg-2015). Paikallisen sairauden tapauksessa parantaminen on mahdollista useimmille potilaille, mutta ennuste on kirjaimellisesti kohtalokas etäpesäkkeiselle PeCalle (Thomas-2021). Kun ensimmäisen linjan sisplatiniin perustuva kemoterapia epäonnistuu, tarjoten 20 viikon etenevyysvapaan selviytymisen ja 30 % vasteasteen, kokonaisselviytyminen jää alle 6 kuukauden (Wang-2015). Huolestuttavaa on, että nykyiset raportit Yhdysvalloista, Ranskasta ja Norjasta ovat osoittaneet, että PeCa-potilaiden selviytyminen pysyi muuttumattomina vastaavien 10, 20 ja 60 vuoden ajanjaksojen aikana huolimatta kaikista ponnisteluista diagnostisten ja terapeuttisten paradigmojen parantamisessa (Daubisse-Marliac-2017, Hansen-2018, Pham-2017). On lisäksi huomionarvoista, että useimmat tällä hetkellä käytetyt sytotoksiset käsitteet tälle vähemmän kemoterapiaa reagoivalle tilalle on otettu käyttöön aikaisintaan vuosikymmen sitten (Thomas-2021). Potilaisiin liittyvien usein kohtaamien ongelmien, kuten viivästyneiden lääkärin konsultaatiot, heikentäessä onkologisia tuloksia, lisäksi useat muut tekijät vaikuttavat tämän pahanlaatuisen kasvaimen hoidon edistymisen puutteeseen (Gao-2016). Yksi syy on, että biomarkkeri- ja translatiivinen tutkimus, joka on edellytys kliinisesti onnistuneelle sairauden hoidolle, on PeCassa vielä lapsenkengissä verrattuna moniin muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Todellakin, rahoituksen hankkiminen prekliiniseen tutkimukseen tässä tilassa on haastavaa ja usein mahdollista vain, kun haetaan rahoitusta, joka on yksinomaan harvinaisille syöville, mikä myös haittaa kliinistä kehitystä. Lisäksi tämä harvinainen sairaus ei ole "vetovoimainen" lääketeollisuuden lääkekehitysketjulle sen harvinaisuuden vuoksi länsimaissa (Taruscio-2011).

Edellä mainittujen näkökohtien lisäksi toinen tunnettu ongelma - hoitavien lääkärien noudattamattomuus hoitosuosituksiin - aiheuttaa uhkan tulosten optimoinnille PeCassa, koska saatavilla olevaa näyttöä käytetään usein vain riittämättömästi rutiinihoidossa. Viimeaikainen kysely paikallisesta hoidosta Tis-, Ta-T1a- ja T1b-PeCalle Euroopan PROspective Penile Cancer Study Group Survey (E-PROPS) -tutkimuksessa, joka jaettiin 681 urologille, tuotti pettymyksen aiheuttavan 42,4 % noudattamisasteen hoitosuosituksen mukaisella hoidolla kaikilla kasvainvaiheilla (Pallauf-2020). Saman ryhmän suorittama kyselyarviointi saksankielisissä maissa osoitti, että vain 35,2 % ja 23,9 % 557 osallistuneesta urologista tunnisti oikein kriteerit nivus- ja lantio-imusolmukkeiden poistolle (ILAD, PLAD) (Suarez-Ibarrola-2021). Nämä tulokset vahvistetaan edelleen Surveillance, Epidemiology, and End Results - ja National Inpatient Sample -tietokantojen analyysillä, joka raportoi 24,7 % noudattamisasteesta ILAD:ia koskevissa hoitosuosituksissa PeCassa (Mistretta-2019). Huomionarvoista on, että viimeaikainen tutkimus, joka käytti National Cancer Databaseen sisällytettyjen 1 689 miehen, joilla oli diagnosoitu pT1b-T3, cN0 PeCa, tietoja, paljasti, että vain 25,3 % heistä oli alistettu ILAD:lle, jonka jättäminen osoittautui itsenäiseksi ennustetekijäksi kokonaismortaliteetille (Woldu-2018). Tämä havainto korostaa sopivan imusolmukkeiden hoidon poikkeuksellista tärkeyttä PeCassa.

Vastaavasti ratkaisevin ennusteellinen tekijä selviytymiselle miehillä PeCassa on imusolmukemetastaasien esiintyminen ja laajuus, 5-vuotinen sairauteen liittyvä selviytyminen on noin 95 %, 80 %, 65 % ja 35 % N0-, N1-, N2- tai N3-sairaudelle (Horenblas-1994, Ravi-1993, Wen-2018, Srinivas-1987). Siten alkuperäinen imusolmukkeiden vaiheistaminen tähtää lymfaattisen etäpesäkkeen tunnistamiseen mahdollisimman aikaisin, koska parempia tuloksia on raportoitu miehillä, joilla on T2-3 cN0-sairaus ja korkea riski (mikro)metastaaseille, jotka on alistettu aikaiselle (profilaktiselle) verrattuna myöhäiselle (terapeuttiselle) ILAD:lle, kun nivusmetastaasit tulivat kliinisesti ilmeisiksi (Kroon-2005). Itse asiassa PeCan systeeminen leviäminen tapahtuu portaittain lymfaattisen järjestelmän kautta: aluksi nivusimusolmukkeisiin, sitten lantioimusolmukkeisiin ja loputtain vatsaontelon takaisiin imusolmukkeisiin ja etäpesäkkeisiin, kun taas verenkierron kautta tapahtuva etäpesäke on harvinaista (Wood-2010, Lopes-1996). Pinnalliset nivusimusolmukkeet, jotka sijaitsevat reisikolmion alueella, ovat ensimmäisiä, jotka vaikuttuvat leviämisprosessissa. Daseler ja työtoverit jakoivat pinnalliset nivusimusolmukkeet viiteen alueeseen, jotka keskittyvät saphenofemoraliseen liitokseen; keskimmäinen, lateraalisesti yläpuolella, lateraalisesti alapuolella, mediaalisesti yläpuolella ja mediaalisesti alapuolella (Daseler-1948). Tällä tavoin mediaalinen ylävyöhyke ja sen jälkeen keskimmäiset nivusvyöhykkeet sisältävät sentteli-nivusimusolmukkeet, eli ne, jotka vaikuttuvat ensimmäisinä lymfaattisen leviämisen myötä (Daseler-1948, Leijte-2008, Omorphos-2018). Pinnallisista imusolmukkeista leviäminen jatkuu syviin nivusimusolmukkeisiin, jotka sijaitsevat fossa ovaliksen alueella saphenofemoralisessa liitoksessa sekä mediaalisesti reisilaskimoon aina Cloquetin solmuun asti, joka sijaitsee reisilaskimen ja lacunar-ligamentin välissä ja merkitsee kraniaalisinta nivusimusolmuketta, joka yhdistää nivus- ja lantio-/pelvislymfaattiset järjestelmät.

Jos epäilyttäviä solmuja ei ole tunnustelussa (cN0-sairaus), noin 20–25 % PeCa-potilaista saattaa silti kantaa piileviä etäpesäkkeitä, mikä edellyttää lisäriskiin mukautettuja vaiheistusmenettelyjä (Woldu-2018). Toistaiseksi ei ole saatavilla validoituja kasvainmerkkiaineita tai nomogrammeja PeCan lymfaattisen leviämisen ennustamiseen. Koska kuvantamismenetelmät kuten CT, MRI tai 8FDG-PET eivät luotettavasti havaitse alle 10 mm:n etäpesäkkeitä, niitä ei yleensä suositella cN0-PeCassa, jossa painopiste on suunnattu mikrometastaattisen sairauden havaitsemiseen (Jakobsen-2021, Sadeghi-2012). Tästä johtuen kirurginen vaiheistaminen säilyttää edelleen roolinsa standardihoidona subkliinisten etäpesäkkeiden havaitsemisessa. Tämän strategian sairastuvuuden vuoksi käytetään riskiluokkia mahdollisen liikahoidon vähentämiseksi jopa 80 % miehistä, joilla on cN0 PeCa ja jotka ovat vapaita mikrometastaattisesta sairaudesta. Hyvin erilaistuneet (G1), pTa-, pTis- ja pT1-kasvaimet ilman lymfangiista/perineuraalista tunkeutumista ja jotka eivät ole huonosti erilaistuneita (pT1a) katsotaan matalan riskin kasvaimiksi, joilla on mitätön todennäköisyys etäpesäkkeille, mikä tekee invasiivisen vaiheistamisen tarpeettomaksi. Kohtalaisesti erilaistuneet (G2) pT1a-kasvaimet katsotaan keskiriskisiksi ja liittyvät 6–8 % todennäköisyyteen (mikro)metastaattisesta imusolmukkesairaudesta, kun taas pT1b G2-kasvaimissa riski on 22–30 % (Fankhauser-2022). Siksi kaikki kasvaimet, jotka ovat vaiheessa T1b tai korkeammalla, katsotaan korkean riskin kasvaimiksi, joilla on jopa 80 % riski piilevälle etäpesäkkeelle (Chaux-2015, Solsona-2001). Näitä todennäköisyyksiä huomioiden nykyiset European Association of Urology (EAU) ja American Society of Clinical Oncology (ASCO) Collaborative Guidelines on Penile Cancer suosittelevat kirurgista imusolmukkeiden vaiheistamista kaikille korkean riskin potilaille, kun taas keskiriskisille miehille sekä kirurginen vaiheistaminen että seuranta tiukalla seurannalla edustavat hyväksyttäviä sairauden hoitovaihtoehtoja (EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines suosittelevat molemminpuolista ILAD:ia ensisijaisena kirurgisena vaiheistuksena jopa sekä keskiriskisessä että korkean riskin cN0-sairaudessa (NCCN Guidelines Penile Cancer 2023).

Potilailla, joilla on tunnusteltavia solmuja nivuksessa (cN+ -sairaus), imusolmukemetastaaseja esiintyy noin 45–80 % tapauksista (Hughes-2009, Lutzen-2016). Huomionarvoista on, että pN1-sairaudessa ILAD on osoittautunut tuottavan samanlaisia tuloksia kuin potilailla, joilla on pN0-sairaus (Martin-2012). Koska parantaminen on mahdollista rajoitetussa imusolmukepositiivisessa sairaudessa, joka rajoittuu alueellisiin solmuihin, radikaali ILAD on valittu hoito miehille, joilla on cN1-2-sairaus (Brouwer-2023).

Tämä tutkimus on prospektiivinen, tutkijan aloittama, satunnaistettu, avoimen leiman vaihe II -tutkimus. Miehet potilaat, joilla on histologisesti todistettu PeCa-diagnoosi ja joko pT1a G2 cN0, pT1b-3 mikä tahansa G cN0 tai pT1-3 mikä tahansa G cN1-2 -sairaus ilman massiivisia imusolmukkeita (< 4 cm), mikä muodostaa indikaation profilaktiselle tai terapeuttiselle nivusimusolmukkeiden poistolle, rekrytoidaan.

Kelvolliset potilaat satunnaistetaan 1:1 yhteen kahdesta ryhmästä. Potilaat perinteisessä hoitoryhmässä A saavat avoimen nivusimusolmukkeiden poiston ja potilaat kokeellisessa ryhmässä B saavat robottiassistoidun nivusimusolmukkeiden poiston. Kaikkia potilaita seurataan 36 kuukautta viimeisen potilaan sisäänottamisen jälkeen tai kuolemaan, suostumuksen peruuttamiseen tai seurantakadon tapahtumiseen (kumpi tahansa tapahtuu ensin).

Tutkijat rekrytoivat potilaita suoraan säännöllisten kliinisten konsultaatiokäyntien aikana vastaavassa keskuksessa. Kaikki tutkimukseen liittyvät tutkimukset ja potilaiden rekrytointi suoritetaan vasta, kun kirjallinen tietoon perustuva suostumus on kerätty käyttäen eettisen toimikunnan hyväksymiä potilastieto- ja suostumuslomakkeita.

Kaikki potilaat, jotka antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, tallennetaan verkossa sähköiseen tapausraportointilomakkeeseen (eCRF) seulontapotilaina saadakseen potilasnumeron, jota käytetään pseudonymisoidussa tunnistamisessa koko tutkimuksen ajan.

Edellyttäen, että kaikki muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit täyttyvät, potilas kohdennetaan ja saa aloittaa tutkimushoidon. Jos yksi tai useampi sisällyttämis- ja/tai poissulkemiskriteeri ei täyty, potilas merkitään seulontavirheeksi eCRF:ssä.

Potilaat satunnaistetaan 1:1 yhteen tutkimusryhmistä ja kerrostetaan imusolmuketilan (cN0 vs. cN1-2) ja painoindeksin (< 25 vs. ≥ 25) mukaan. Satunnaistaminen suoritetaan allokoinnin mukaisesti adaptiivisen satunnaistusmenettelyn avulla, joka on toteutettu EDC-järjestelmässä.