帕博利珠单抗治疗SARS-CoV-2感染后神经系统长期症状的I期开放标签安全性试验（PD1-PASC I）

• 纳入标准：

要符合参与本研究的资格，个体必须满足以下所有标准：

• 表示愿意遵守所有研究程序，并在研究期间有空。
• 男性或女性，年龄至少18岁或以上。

• 提供至少一次COVID-19阳性检测的证明。 批准的检测可包括以下：

  • PCR、NAA或其他EUA批准的检测以确认活动性COVID感染。
  • 抗核衣壳抗体检测阳性。
  • 提供带有基于电话的日期和时间戳的检测照片证明时，家庭抗原检测阳性是可接受的。
  • 在未接种疫苗的个体或在接种疫苗前进行抗体检测的个体中，接受抗刺突抗体检测阳性。
• 先前被诊断为轻中度COVID-19（WHO临床进展量表2-5分）。 曾患有需要住院或ICU护理的严重急性COVID-19的参与者被排除。
• 如果参与者有多次SARS-CoV-2感染，他们需要在最后一次感染后至少6个月。
• 所有参与者在入组时需要SARS-CoV-2鼻拭子检测阴性。 导致PASC发展的SARS-CoV-2感染的证明需通过商业实验室的阳性检测或家庭检测阳性后经核衣壳抗体检测确认。
• 表现出持续的神经系统症状，证据为自我报告的疾病叙述，描述在从SARS-CoV-2感染恢复后出现持续的PASC症状。 这些症状包括疲劳、认知困难、睡眠障碍、直立不耐受，以及任何持续的步态不稳定、视力、言语、吞咽、感觉或力量问题。 症状必须在急性COVID-19诊断后持续至少6个月。
• 所有参与者将在CD8 T细胞上具有PD-1表达，该表达比SINS实验室先前建立和发表的正常对照平均值高一个标准差。
• 中度至重度PASC症状严重程度，根据PCFS确定（最低分数为3）。
• 参与者能够理解并签署书面知情同意书。
• 先前在COVID-19诊断后完成临床脑部MRI，或愿意完成脑部MRI。
• 同意在研究期间不接种疫苗。
• 有生育潜力的参与者必须同意从入组时起至研究药物给药后4个月使用联合避孕（定义为两种有效避孕方法）或已进行手术绝育。
• 能够捐赠精子的参与者必须同意从入组时起至研究药物给药后4个月不捐赠精子。

排除标准：

满足以下任何标准的个体将被排除参与本研究：

• 对于自症状出现以来未完成脑部MRI的参与者：无法完成含钆的脑部MRI，包括体内有禁忌金属、先前对钆有过敏反应、eGFR <45 mmol/L，或无法通过低剂量口服苯二氮卓类药物充分治疗的幽闭恐惧症。
• 研究腰椎穿刺的禁忌症，包括使用抗凝药物、血小板 < 50,000/uL、PT或PTT >1.5 x NIH临床中心的上限正常值，如果因其他原因（如占位性病变、穿刺部位皮肤感染或其他无法完成程序的情况）增加腰椎穿刺风险。
• 研究调查员确定会显著混淆临床和研究测试解释的状况。 这可能包括创伤性脑损伤、物质使用障碍、活动性恶性肿瘤、系统性免疫疾病、当前或先前的长期免疫抑制治疗。
• 任何可能导致疲劳和运动不耐受的发病前医疗状况。 这包括许多慢性疾病，如充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病、严重关节炎、未控制的哮喘、肾衰竭、纤维肌痛和ME/CFS。
• 症状严重程度使参与者无法前往NIH。
• 在入组前不到4周内接受过SARS-CoV-2疫苗剂量，或计划在研究期间接种任何额外疫苗。
• 先前使用免疫调节疗法（如检查点抑制剂）治疗PASC，调查员认为这可能影响本研究结果。
• 当前药物包括口服类固醇或其他免疫抑制药物，调查员认为这可能影响本研究结果。
• 积极参与可能影响当前研究结果的任何干预措施的临床方案。
• 筛查访视时抗甲状腺面板（抗-TPO和抗-TG）检测异常。
• ANA滴度≥1:80，抗-CCP阳性。

• 筛查血液检测异常超出以下任何限制，或调查员在基线审查时认为应排除：

  • 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶值 >2倍正常上限，排除对乙酰氨基酚的使用
  • 空腹甘油三酯 > 300 mg/dL。
  • 总胆红素 >2倍正常上限（除非参与者患有吉尔伯特综合征）
  • 肌酐清除率或eGFR <60 ml/分钟（按种族调整）
  • 血红蛋白 < 10 g/dL
  • 绝对中性粒细胞计数 < 1000/微升
  • 血小板计数 <130,000/mm3（如果血液学涂片审查中存在血小板聚集，血小板计数 <100,000/mm3被视为排除）
  • 血红蛋白A1c >= 6%
  • 促甲状腺激素（TSH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）在正常范围内。 如果TSH不在正常范围内，则若甲状腺素（T4）在正常范围内，参与者可能符合资格。 如果参与者正在服用稳定剂量的甲状腺替代药物，则不被排除；剂量可根据需要调整。
• 先前记录的检查点抑制剂、对乙酰氨基酚或苯海拉明的过敏反应或严重全身反应。
• 严重精神疾病，根据研究调查员的评估，将影响完成研究的能力。
• 怀孕或计划怀孕。
• 当前正在哺乳/母乳喂养。
• 当前或先前的恶性肿瘤。 仅通过手术切除完全缓解的恶性肿瘤史（例如未接受化疗、放疗或免疫治疗）将被允许。
• 当前或过去五年内的物质使用障碍。 过去五年内的大麻使用不视为排除。
• 感染HIV、结核病、乙型肝炎或丙型肝炎。