Fase I Open-Label Veiligheidsstudie van Pembrolizumab voor Neurologische Post-Acute Gevolgen van SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• INCLUSIECRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

• Uitgesproken bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek.
• Man of vrouw, minimaal 18 jaar of ouder.

• Levert documentatie van ten minste één positieve COVID-19-test. Goedgekeurde tests kunnen het volgende omvatten:

  • PCR, NAA of andere door de EUA goedgekeurde test om een actieve COVID-infectie te bevestigen.
  • Een positieve anti-nucleocapside-antilichaamtest.
  • Een positieve thuistest op antigenen is acceptabel wanneer documentatie van een foto van de test met een op telefoon gebaseerde datum- en tijdstempel wordt verstrekt.
  • Een positieve anti-Spike-antilichaamtest wordt geaccepteerd bij niet-gevaccineerde personen of bij personen die antilichaamtesten hebben ondergaan vóór vaccinatie.
• Eerder gediagnosticeerd met milde tot matige COVID-19 (WHO Clinical Progression Scale tussen 2-5). Deelnemers die ernstige acute COVID-19 hadden waarvoor ziekenhuisopname of IC-zorg nodig was, worden uitgesloten.
• Als deelnemers meerdere SARS-CoV-2-infecties hebben gehad, moeten ze ten minste 6 maanden na de laatste infectie zijn.
• Alle deelnemers moeten een negatieve SARS-CoV-2-neusuitstrijk hebben op het moment van inschrijving. Documentatie van de SARS-CoV-2-infectie die leidde tot de ontwikkeling van PASC bevestigd door een positieve test van een commercieel laboratorium of een positieve thuistest gevolgd door een bevestigende nucleocapside-antilichaamtest.
• Vertonen aanhoudende neurologische symptomen aangetoond door een zelfgerapporteerde ziektebeschrijving van de ontwikkeling van aanhoudende PASC-symptomen na herstel van een SARS-CoV-2-infectie. Dit omvat symptomen zoals vermoeidheid, cognitieve problemen, slaapstoornissen, orthostatische intolerantie en eventuele aanhoudende problemen met looponstabiliteit, zicht, spraak, slikken, gevoel of kracht. Symptomen moeten ten minste 6 maanden na de diagnose van acute COVID-19 aanhouden.
• Alle deelnemers zullen PD-1-expressie op CD8 T-cellen hebben die één standaarddeviatie boven het gemiddelde van normale controles ligt, zoals vastgesteld in het SINS-lab en eerder gepubliceerd.
• Matige tot ernstige PASC-symptoomernst, zoals bepaald met behulp van PCFS (minimale score van 3).
• Vermogen van de deelnemer om een schriftelijk toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
• Eerder voltooide klinische hersen-MRI na de diagnose van COVID-19, of bereidheid om een hersen-MRI te voltooien.
• Gaat ermee akkoord om gedurende de studie geen vaccinaties te krijgen.
• Deelnemers met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van een combinatie van anticonceptie (gedefinieerd als twee vormen van effectieve geboortebeperking) of een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan, vanaf het moment van inschrijving tot 4 maanden na de dosis van het onderzoeksmedicijn.
• Deelnemers die in staat zijn tot spermadonatie moeten akkoord gaan met het niet doneren van sperma vanaf het moment van inschrijving tot 4 maanden na de dosis van het onderzoeksmedicijn.

EXCLUSIECRITERIA:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:

• Voor deelnemers die sinds het begin van de symptomen geen hersen-MRI hebben voltooid: onvermogen om een hersen-MRI met gadolinium te voltooien, waaronder gecontra-indiceerd metaal in het lichaam, eerdere allergische reactie op gadolinium, eGFR <45 mmol/L, of claustrofobie die niet adequaat kan worden behandeld met een lage dosis orale benzodiazepine.
• Contra-indicatie voor een onderzoekslumbaalpunctie, waaronder gebruik van antistollingsmedicatie, bloedplaatjes < 50.000/uL, PT of PTT >1,5 x BGN voor het NIH Clinical Center, als het risico van lumbaalpunctie om andere redenen is verhoogd, zoals ruimte-innemende laesie, huidinfectie op de prikplaats of anderszins onvermogen om de procedure te voltooien.
• Een aandoening die de interpretatie van de klinische en onderzoeks tests aanzienlijk zou verwarren, zoals bepaald door de onderzoekers. Dit kan traumatisch hersenletsel, stoornis in het gebruik van middelen, actieve maligniteit, systemische immunologische aandoeningen, huidige of eerdere langdurige immunosuppressieve therapie omvatten.
• Elke premorbide medische aandoening die mogelijk vermoeidheid en inspanningsintolerantie zou veroorzaken. Dit omvat veel chronische medische ziekten, zoals congestief hartfalen, coronaire hartziekte, chronische obstructieve longziekte, ernstige artritis, ongecontroleerd astma, nierfalen, fibromyalgie en ME/CVS.
• Symptoomernst die het voor de deelnemer onmogelijk maakt om naar het NIH te reizen.
• Ontving een SARS-CoV-2-vaccinatiedosis binnen minder dan 4 weken voor inschrijving of plant extra vaccinaties tijdens de studie.
• Eerdere behandeling voor PASC met immunomodulerende therapieën zoals checkpointremmers waarvan naar de mening van de onderzoekers de uitkomst van deze studie zou kunnen worden beïnvloed.
• Huidige medicatie omvat orale steroïden of andere immunosuppressiva waarvan naar de mening van de onderzoekers de uitkomst van deze studie zou kunnen worden beïnvloed.
• Actieve deelname aan een klinisch protocol dat interventies omvat die de resultaten van de huidige studie kunnen beïnvloeden.
• Abnormale anti-schildklierpanel (anti-TPO en anti-TG) test tijdens screeningsbezoek.
• ANA-titer van 1:80 of hoger, positieve anti-CCP.

• Abnormale screeningsbloedtesten die de hieronder gedefinieerde limieten overschrijden of die door de onderzoekers bij beoordeling op basislijn als uitsluitend worden beschouwd:

  • Aspartaataminotransferase- en alanineaminotransferasewaarden >2x bovenste normale limiet, waardoor het gebruik van paracetamol wordt uitgesloten
  • Nuchtere triglyceriden > 300 mg/dL.
  • Totaal bilirubine >2x bovenste normale limiet (tenzij de deelnemer het syndroom van Gilbert heeft)
  • Creatinineklaring of eGFR <60 ml/minuut (aangepast voor ras)
  • Hemoglobine < 10 g/dL
  • Absoluut neutrofiel aantal < 1000/microliter
  • Bloedplaatjesaantal <130.000/mm3 (als bloedplaatjesaggregatie aanwezig is op hematologiesmearbeoordeling, wordt bloedplaatjesaantal <100.000/mm3 als uitsluitend voor de studie beschouwd)
  • Hemoglobine A1c >= 6%
  • Thyroid-stimulating hormone (TSH) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) binnen normale grenzen. Als TSH niet binnen normale grenzen valt, kan de deelnemer in aanmerking komen als thyroxine (T4) binnen normale grenzen valt. Deelnemers worden niet uitgesloten als ze een stabiele dosis schildkliervervangingsmedicatie gebruiken; dosis kan indien nodig worden aangepast.
• Eerder gedocumenteerde anafylaxie of ernstige systemische reactie op checkpointremmers, paracetamol of difenhydramine.
• Een ernstige psychiatrische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoekers, het vermogen om de studie te voltooien zal beïnvloeden.
• Zwangerschap of van plan zwanger te worden.
• Momenteel borstvoeding geven.
• Huidige of eerdere maligniteit. Een voorgeschiedenis van maligniteit die volledig is opgelost met alleen chirurgische resectie (d.w.z. geen chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie) is toegestaan.
• Huidige of eerdere stoornis in het gebruik van middelen in de afgelopen vijf jaar. Gebruik van marihuana in de afgelopen vijf jaar is geen uitsluitingscriterium.
• Infectie met HIV, tuberculose, hepatitis B of C.