Estudo de Segurança de Fase I Aberto de Pembrolizumab para Sequelas Neurológicas Pós-Agudas da SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:

• Declarar disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante a duração do estudo.
• Homem ou mulher, com pelo menos 18 anos de idade ou mais.

• Apresentar documentação de pelo menos um teste positivo de COVID-19. Os testes aprovados podem incluir:

  • PCR, NAA ou outro teste aprovado pela EUA para confirmar infeção ativa por COVID-19.
  • Um teste positivo de anticorpos anti-nucleocapsídeo.
  • Um teste positivo de antigénio caseiro é aceitável quando fornecida documentação de uma fotografia do teste com data e hora registadas por telemóvel.
  • Um teste positivo de anticorpos anti-Spike é aceite em indivíduos não vacinados ou naqueles que realizaram testes de anticorpos antes da vacinação.
• Diagnosticado anteriormente com COVID-19 ligeira a moderada (Escala de Progressão Clínica da OMS entre 2-5). Os participantes que tiveram COVID-19 aguda grave, exigindo hospitalização ou cuidados intensivos, são excluídos.
• Se os participantes tiveram múltiplas infeções por SARS-CoV-2, devem ter decorrido pelo menos 6 meses desde a última infeção.
• Todos os participantes devem ter um resultado negativo de zaragatoa nasal para SARS-CoV-2 no momento da inscrição. Documentação da infeção por SARS-CoV-2 que levou ao desenvolvimento de PASC confirmada por um teste positivo realizado por um laboratório comercial ou um teste caseiro positivo seguido de teste de anticorpos nucleocapsídeo confirmatório.
• Apresentar sintomas neurológicos persistentes evidenciados por um relato autoinformado do desenvolvimento de sintomas persistentes de PASC após recuperação de uma infeção por SARS-CoV-2. Estes incluem sintomas como fadiga, dificuldades cognitivas, perturbações do sono, intolerância ortostática e quaisquer problemas contínuos com instabilidade na marcha, visão, fala, deglutição, sensação ou força. Os sintomas devem persistir durante pelo menos 6 meses após o diagnóstico de COVID-19 aguda.
• Todos os participantes terão expressão de PD-1 em células T CD8 que é um desvio padrão acima do valor médio dos controlos normais, conforme estabelecido no Laboratório SINS e publicado anteriormente.
• Gravidade de sintomas de PASC moderada a grave, conforme determinado pela PCFS (pontuação mínima de 3).
• Capacidade do participante para compreender e assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Conclusão anterior de uma ressonância magnética cerebral clínica após o diagnóstico de COVID-19, ou disponibilidade para realizar uma ressonância magnética cerebral.
• Concorda em não receber vacinas durante o decorrer do estudo.
• Os participantes com potencial de procriação devem concordar em usar uma combinação de contraceção (definida como duas formas de contraceção eficaz) ou ter realizado esterilização cirúrgica, desde o momento da inscrição até 4 meses após a dose do medicamento do estudo.
• Os participantes capazes de doar esperma devem concordar em não doar esperma desde o momento da inscrição até 4 meses após a dose do medicamento do estudo.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Para participantes que não realizaram uma ressonância magnética cerebral desde o início dos sintomas: incapacidade de realizar ressonância magnética cerebral com gadolínio, incluindo metal contraindicado no corpo, reação alérgica prévia ao gadolínio, TFGe <45 mmol/L, ou claustrofobia que não possa ser adequadamente tratada com uma dose baixa de benzodiazepina oral.
• Contraindicação para uma punção lombar de investigação, incluindo uso de medicação anticoagulante, plaquetas < 50.000/uL, TP ou TTPa >1,5 x ULN para o Centro Clínico NIH, se o risco de punção lombar estiver aumentado por outras razões, como lesão ocupante de espaço, infeção cutânea no local da punção ou incapacidade de completar o procedimento.
• Uma condição que confundiria significativamente a interpretação dos testes clínicos e de investigação, conforme determinado pelos investigadores do estudo. Isto pode incluir lesão cerebral traumática, perturbação por uso de substâncias, neoplasia maligna ativa, perturbações imunológicas sistémicas, terapia imunossupressora de longo prazo atual ou anterior.
• Qualquer condição médica prévia que possa potencialmente causar fadiga e intolerância ao exercício. Isto inclui muitas doenças médicas crónicas, como insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária, doença pulmonar obstrutiva crónica, artrite grave, asma não controlada, insuficiência renal, fibromialgia e ME/CFS.
• Gravidade dos sintomas que torne impossível para o participante viajar até ao NIH.
• Recebeu uma dose de vacina contra SARS-CoV-2 a menos de 4 semanas da inscrição ou planeia receber vacinas adicionais durante o estudo.
• Tratamento anterior para PASC com terapias imunomoduladoras, como inibidores de checkpoint, que, na opinião dos investigadores, possam afetar o resultado deste estudo.
• Medicação atual inclui esteroides orais ou outros medicamentos imunossupressores que, na opinião dos investigadores, possam afetar o resultado deste estudo.
• Participação ativa num protocolo clínico que inclua qualquer intervenção que possa afetar os resultados do estudo atual.
• Painel antitiroideu anormal (anti-TPO e anti-TG) na visita de triagem.
• Título de ANA de 1:80 ou superior, anti-CCP positivo.

• Testes sanguíneos de triagem anormais que excedam qualquer um dos limites definidos abaixo ou considerados excludentes pelos investigadores na revisão inicial:

  • Valores de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase >2x o limite superior normal, impedindo o uso de paracetamol
  • Triglicerídeos em jejum > 300 mg/dL.
  • Bilirrubina total >2x o limite superior normal (a menos que o participante tenha síndrome de Gilbert)
  • Clearance de creatinina ou TFGe <60 ml/minuto (ajustado para raça)
  • Hemoglobina < 10 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1000/microlitro
  • Contagem de plaquetas <130.000/mm3 (se houver agregação plaquetária na revisão do esfregaço hematológico, contagem de plaquetas <100.000/mm3 é considerada excludente para o estudo)
  • Hemoglobina A1c >= 6%
  • Hormona estimulante da tiroide (TSH) e hormona adrenocorticotrófica (ACTH) dentro dos limites normais. Se a TSH não estiver dentro dos limites normais, o participante pode ser elegível se a tiroxina (T4) estiver dentro dos limites normais. Os participantes não são excluídos se estiverem sob uma dose estável de medicação de reposição da tiroide; a dose pode ser ajustada conforme necessário.
• Anafilaxia ou reação sistémica grave previamente documentada a inibidores de checkpoint, paracetamol ou difenidramina.
• Uma condição psiquiátrica grave que, com base na avaliação dos investigadores do estudo, afetará a capacidade de completar o estudo.
• Gravidez ou planeamento de engravidar.
• Atualmente a amamentar.
• Neoplasia maligna atual ou anterior. Será permitido um histórico de neoplasia maligna totalmente resolvida apenas com ressecção cirúrgica (por exemplo, sem quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia).
• Perturbação por uso de substâncias atual ou nos últimos cinco anos. O uso de marijuana nos últimos cinco anos não será uma exclusão.
• Infeção por VIH, tuberculose, hepatite B ou C.