Phase-I-Open-Label-Sicherheitsstudie von Pembrolizumab für neurologische Post-Akute-Folgen von SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um für die Teilnahme an dieser Studie berechtigt zu sein, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie.
• Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre oder älter.

• Vorlage einer Dokumentation über mindestens einen positiven COVID-19-Test. Genehmigte Tests können Folgendes umfassen:

  • PCR-, NAA- oder andere EUA-genehmigte Tests zur Bestätigung einer aktiven COVID-Infektion.
  • Ein positiver Anti-Nukleokapsid-Antikörpertest.
  • Ein positiver Heim-Antigentest ist akzeptabel, wenn eine Dokumentation mit einem Foto des Tests mit einem telefonbasierten Datums- und Zeitstempel vorgelegt wird.
  • Ein positiver Anti-Spike-Antikörpertest wird bei ungeimpften Personen oder solchen, die vor der Impfung einen Antikörpertest hatten, akzeptiert.
• Zuvor diagnostiziert mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (WHO Clinical Progression Scale zwischen 2-5). Teilnehmer, die schweres akutes COVID-19 hatten, das einen Krankenhausaufenthalt oder eine Intensivpflege erforderte, sind ausgeschlossen.
• Wenn Teilnehmer mehrere SARS-CoV-2-Infektionen hatten, müssen sie mindestens 6 Monate nach der letzten Infektion liegen.
• Alle Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung einen negativen SARS-CoV-2-Nasenabstrich haben. Dokumentation der SARS-CoV-2-Infektion, die zur Entwicklung von PASC führte, bestätigt entweder durch einen positiven Test eines kommerziellen Labors oder einen positiven Heimtest mit anschließender Bestätigung durch einen Nukleokapsid-Antikörpertest.
• Anhaltende neurologische Symptome, belegt durch eine selbstberichtete Krankheitsgeschichte über die Entwicklung anhaltender PASC-Symptome nach Genesung von einer SARS-CoV-2-Infektion. Dazu gehören Symptome wie Müdigkeit, kognitive Schwierigkeiten, Schlafstörungen, orthostatische Intoleranz und anhaltende Probleme mit Gangunsicherheit, Sehvermögen, Sprache, Schlucken, Empfindung oder Kraft. Die Symptome müssen mindestens 6 Monate nach der Diagnose von akutem COVID-19 anhalten.
• Alle Teilnehmer haben eine PD-1-Expression auf CD8-T-Zellen, die eine Standardabweichung über dem Mittelwert normaler Kontrollen liegt, wie im SINS-Lab etabliert und zuvor veröffentlicht.
• Mittlere bis schwere PASC-Symptomausprägung, bestimmt mittels PCFS (Mindestpunktzahl 3).
• Fähigkeit des Teilnehmers, ein schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und zu unterschreiben.
• Vorherige Durchführung einer klinischen Hirn-MRT nach der COVID-19-Diagnose oder Bereitschaft, eine Hirn-MRT durchzuführen.
• Einverständnis, während der Studiendauer keine Impfungen durchführen zu lassen.
• Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial müssen sich einverstanden erklären, von der Einschreibung bis 4 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine Kombinationsverhütung (definiert als zwei Formen wirksamer Verhütung) zu verwenden oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben.
• Teilnehmer, die zur Samenspende fähig sind, müssen sich einverstanden erklären, von der Einschreibung bis 4 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Für Teilnehmer, die seit Symptombeginn keine Hirn-MRT durchgeführt haben: Unfähigkeit, eine Hirn-MRT mit Gadolinium durchzuführen, einschließlich kontraindiziertem Metall im Körper, vorheriger allergischer Reaktion auf Gadolinium, eGFR <45 mmol/L oder Klaustrophobie, die nicht angemessen mit einer niedrigen oralen Benzodiazepindosis behandelt werden kann.
• Kontraindikation für eine Forschungs-Lumbalpunktion, einschließlich der Einnahme von Antikoagulanzien, Thrombozyten < 50.000/uL, PT oder PTT >1,5 x ULN für das NIH Clinical Center, wenn das Risiko einer Lumbalpunktion aus anderen Gründen erhöht ist, wie raumfordernde Läsion, Hautinfektion an der Punktionsstelle oder anderweitige Unfähigkeit, den Eingriff durchzuführen.
• Ein Zustand, der die Interpretation der klinischen und Forschungstests erheblich verfälschen würde, wie von den Studienuntersuchern bestimmt. Dies könnte Schädel-Hirn-Trauma, Substanzgebrauchsstörung, aktive Malignität, systemische immunologische Störungen, aktuelle oder vorherige langfristige immunsuppressive Therapie umfassen.
• Jede prämorbide Erkrankung, die potenziell Müdigkeit und Belastungsintoleranz verursachen könnte. Dies umfasst viele chronische Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schwere Arthritis, unkontrolliertes Asthma, Nierenversagen, Fibromyalgie und ME/CFS.
• Symptomausprägung, die es dem Teilnehmer unmöglich macht, zum NIH zu reisen.
• Erhalt einer SARS-CoV-2-Impfstoffdosis weniger als 4 Wochen vor der Einschreibung oder Planung zusätzlicher Impfungen während der Studie.
• Vorherige Behandlung von PASC mit immunmodulatorischen Therapien wie Checkpoint-Inhibitoren, die nach Meinung der Untersucher die Ergebnisse dieser Studie beeinflussen könnten.
• Aktuelle Medikation umfasst orale Steroide oder andere immunsuppressive Medikamente, die nach Meinung der Untersucher die Ergebnisse dieser Studie beeinflussen könnten.
• Aktive Teilnahme an einem klinischen Protokoll, das Interventionen umfasst, die die Ergebnisse der aktuellen Studie beeinflussen könnten.
• Abnormales Schilddrüsenautoantikörper-Panel (Anti-TPO und Anti-TG) beim Screening-Besuch.
• ANA-Titer von 1:80 oder höher, positiver Anti-CCP.

• Abnormale Screening-Blutuntersuchungen, die die unten definierten Grenzwerte überschreiten oder von den Untersuchern bei der Baseline-Überprüfung als ausschließend erachtet werden:

  • Aspartat-Aminotransferase- und Alanin-Aminotransferase-Werte >2x obere Normgrenze, die die Verwendung von Paracetamol ausschließen
  • Nüchtern-Triglyceride > 300 mg/dL.
  • Gesamtbilirubin >2x obere Normgrenze (es sei denn, der Teilnehmer hat Gilbert-Syndrom)
  • Kreatinin-Clearance oder eGFR <60 ml/Minute (rassenangepasst)
  • Hämoglobin < 10 g/dL
  • Absolute Neutrophilenzahl < 1000/Mikroliter
  • Thrombozytenzahl <130.000/mm3 (wenn bei der Hämatologie-Slide-Überprüfung Thrombozytenaggregation vorliegt, gilt eine Thrombozytenzahl <100.000/mm3 als ausschließend für die Studie)
  • Hämoglobin A1c >= 6%
  • Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH) und adrenocorticotropes Hormon (ACTH) innerhalb normaler Grenzen. Wenn TSH nicht innerhalb normaler Grenzen liegt, kann der Teilnehmer berechtigt sein, wenn Thyroxin (T4) innerhalb normaler Grenzen liegt. Teilnehmer sind nicht ausgeschlossen, wenn sie eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzmedikaments einnehmen; die Dosis kann bei Bedarf angepasst werden.
• Zuvor dokumentierte Anaphylaxie oder schwere systemische Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren, Paracetamol oder Diphenhydramin.
• Eine schwere psychiatrische Erkrankung, die nach Einschätzung der Studienuntersucher die Fähigkeit zur Absolvierung der Studie beeinträchtigen wird.
• Schwangerschaft oder Planung einer Schwangerschaft.
• Derzeit stillend/am Stillen.
• Aktuelle oder vorherige Malignität. Eine Vorgeschichte von Malignität, die nur durch chirurgische Resektion vollständig aufgelöst wurde (z.B. keine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie), ist erlaubt.
• Aktuelle oder vergangene Substanzgebrauchsstörung innerhalb der letzten fünf Jahre. Marihuanakonsum innerhalb der letzten fünf Jahre ist kein Ausschlusskriterium.
• Infektion mit HIV, Tuberkulose, Hepatitis B oder C.