Étude de sécurité de phase I en ouvert du Pembrolizumab pour les séquelles neurologiques post-aiguës du SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• CRITÈRES D'INCLUSION :

Pour être éligible à la participation à cette étude, un individu doit répondre à tous les critères suivants :

• Déclaration de volonté de se conformer à toutes les procédures de l'étude et disponibilité pour toute la durée de l'étude.
• Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans ou plus.

• Fournir une documentation d'au moins un test COVID-19 positif.
  Les tests approuvés peuvent inclure les suivants :

  • Test PCR, NAA ou autre test approuvé par EUA pour confirmer une infection active au COVID.
  • Un test positif d'anticorps anti-nucléocapside.
  • Un test antigénique à domicile positif est acceptable lorsque la documentation d'une photographie du test avec un horodatage basé sur un téléphone est fournie.
  • Un test positif d'anticorps anti-Spike est accepté chez les individus non vaccinés ou ceux qui ont eu un test d'anticorps avant la vaccination.
• Diagnostic antérieur de COVID-19 léger à modéré (échelle de progression clinique de l'OMS entre 2-5).
  Les participants ayant eu un COVID-19 aigu sévère nécessitant une hospitalisation ou des soins en réanimation sont exclus.
• Si les participants ont eu plusieurs infections au SARS-CoV-2, ils doivent être au moins 6 mois après la dernière infection.
• Tous les participants doivent avoir un écouvillon nasal SARS-CoV-2 négatif au moment de l'inclusion.
  Documentation de l'infection au SARS-CoV-2 ayant conduit au développement du PASC confirmée soit par un test positif d'un laboratoire commercial, soit par un test à domicile positif suivi d'un test d'anticorps anti-nucléocapside de confirmation.
• Présenter des symptômes neurologiques persistants attestés par un récit de maladie auto-déclaré du développement de symptômes persistants de PASC après la guérison d'une infection au SARS-CoV-2.
  Cela inclut des symptômes tels que la fatigue, les difficultés cognitives, les troubles du sommeil, l'intolérance orthostatique et tout problème persistant d'instabilité de la marche, de vision, de parole, de déglutition, de sensation ou de force.
  Les symptômes doivent persister pendant au moins 6 mois après le diagnostic de COVID-19 aigu.
• Tous les participants auront une expression de PD-1 sur les cellules T CD8 qui est un écart-type au-dessus de la valeur moyenne des témoins normaux, comme établi dans le laboratoire SINS et publié précédemment.
• Sévérité des symptômes de PASC modérée à sévère, déterminée à l'aide du PCFS (score minimal de 3).
• Capacité du participant à comprendre et à signer un document de consentement éclairé écrit.
• Achèvement antérieur d'une IRM cérébrale clinique après le diagnostic de COVID-19, ou volonté de réaliser une IRM cérébrale.
• Accepte de ne pas recevoir de vaccinations pendant la durée de l'étude.
• Les participants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une combinaison de contraception (définie comme deux formes de contraception efficace) ou avoir subi une stérilisation chirurgicale, depuis l'inclusion jusqu'à 4 mois après la dose du médicament de l'étude.
• Les participants capables de donner du sperme doivent accepter de ne pas en donner depuis l'inclusion jusqu'à 4 mois après la dose du médicament de l'étude.

CRITÈRES D'EXCLUSION :

Un individu qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

• Pour les participants n'ayant pas réalisé d'IRM cérébrale depuis l'apparition des symptômes : incapacité à réaliser une IRM cérébrale avec gadolinium, y compris métal contre-indiqué dans le corps, réaction allergique antérieure au gadolinium, DFGe <45 mmol/L, ou claustrophobie ne pouvant être traitée de manière adéquate avec une faible dose de benzodiazépine orale.
• Contre-indication à une ponction lombaire de recherche, incluant l'utilisation de médicaments anticoagulants, plaquettes < 50 000/uL, TP ou TCA >1,5 x LSN pour le NIH Clinical Center, si le risque de ponction lombaire est accru pour d'autres raisons telles qu'une lésion expansive, une infection cutanée au site de ponction ou autre incapacité à réaliser la procédure.
• Une condition qui pourrait significativement biaiser l'interprétation des tests cliniques et de recherche selon les investigateurs de l'étude.
  Cela pourrait inclure un traumatisme crânien, un trouble lié à l'utilisation de substances, une malignité active, des troubles immunologiques systémiques, un traitement immunosuppresseur actuel ou antérieur à long terme.
• Toute condition médicale pré-morbide qui pourrait potentiellement causer de la fatigue et une intolérance à l'effort.
  Cela inclut de nombreuses maladies chroniques, telles que l'insuffisance cardiaque congestive, la maladie coronarienne, la maladie pulmonaire obstructive chronique, l'arthrite sévère, l'asthme non contrôlé, l'insuffisance rénale, la fibromyalgie et le ME/SFC.
• Sévérité des symptômes rendant impossible pour le participant de se rendre au NIH.
• A reçu une dose de vaccin SARS-CoV-2 moins de 4 semaines avant l'inclusion ou prévoit d'autres vaccins pendant l'étude.
• Traitement antérieur du PASC par des thérapies immunomodulatrices telles que les inhibiteurs de point de contrôle qui, selon l'avis des investigateurs, pourraient affecter les résultats de cette étude.
• Les médicaments actuels incluent des stéroïdes oraux ou d'autres médicaments immunosuppresseurs qui, selon l'avis des investigateurs, pourraient affecter les résultats de cette étude.
• Participation active à un protocole clinique incluant toute intervention pouvant affecter les résultats de l'étude actuelle.
• Panneau anti-thyroïdien anormal (anti-TPO et anti-TG) lors de la visite de dépistage.
• Titre d'ANA de 1:80 ou plus, anti-CCP positif.

• Analyses sanguines de dépistage anormales dépassant l'une des limites définies ci-dessous ou jugées excluantes par les investigateurs lors de l'examen de base :

  • Valeurs d'aspartate aminotransférase et d'alanine aminotransférase >2x la limite supérieure de la normale empêchant l'utilisation de l'acétaminophène
  • Triglycérides à jeun > 300 mg/dL.
  • Bilirubine totale >2x la limite supérieure de la normale (sauf si le participant a un syndrome de Gilbert)
  • Clairance de la créatinine ou DFGe <60 ml/minute (ajusté selon l'origine ethnique)
  • Hémoglobine < 10 g/dL
  • Numération absolue des neutrophiles < 1000/microlitre
  • Numération plaquettaire <130 000/mm3 (si un agrégat plaquettaire est présent à l'examen de la lame d'hématologie, une numération plaquettaire <100 000/mm3 est considérée comme excluante pour l'étude)
  • Hémoglobine A1c >= 6%
  • Hormone thyréostimulante (TSH) et hormone corticotrope (ACTH) dans les limites normales.
    Si la TSH n'est pas dans les limites normales, le participant peut être éligible si la thyroxine (T4) est dans les limites normales.
    Les participants ne sont pas exclus s'ils sont sous une dose stable de médicament de remplacement thyroïdien ; la dose peut être ajustée si nécessaire.
• Anaphylaxie ou réaction systémique sévère documentée antérieurement aux inhibiteurs de point de contrôle, à l'acétaminophène ou à la diphénhydramine.
• Une condition psychiatrique sévère qui, selon l'évaluation des investigateurs de l'étude, affectera la capacité à terminer l'étude.
• Grossesse ou projet de grossesse.
• Allaitement actuel/allaiter.
• Malignité actuelle ou antérieure.
  Un antécédent de malignité entièrement résolu par résection chirurgicale uniquement (c.-à-d. sans chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) sera autorisé.
• Trouble lié à l'utilisation de substances actuel ou passé au cours des cinq dernières années.
  L'utilisation de marijuana au cours des cinq dernières années ne sera pas une exclusion.
• Infection par le VIH, la tuberculose, l'hépatite B ou C.