Fase I åben-label sikkerhedsundersøgelse af Pembrolizumab for neurologiske post-akutte følgetilstande af SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• INCLUSIONSKRITERIER:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, skal en person opfylde alle følgende kriterier:

• Angivet villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i undersøgelsens varighed.
• Mand eller kvinde, i alderen mindst 18 år eller ældre.

• Fremlægger dokumentation for mindst én positiv COVID-19-test. Godkendte test kan omfatte følgende:

  • PCR, NAA eller anden EUA-godkendt test for at bekræfte aktiv COVID-infektion.
  • En positiv anti-nukleokapsid-antistofprøve.
  • En positiv hjemme-antigentest er acceptabel, når dokumentation af et fotografi af testen med en telefonbaseret dato- og tidsstempel leveres.
  • En positiv anti-Spike-antistofprøve accepteres hos uvaccinerede personer eller dem, der havde antistofprøve før vaccination.
• Tidligere diagnosticeret med mild til moderat COVID-19 (WHO's kliniske progressionsskala mellem 2-5). Deltagere, der havde svær akut COVID-19, der krævede indlæggelse eller intensivpleje, er udelukket.
• Hvis deltagerne havde flere SARS-CoV-2-infektioner, skal de være mindst 6 måneder efter den seneste infektion.
• Alle deltagere skal have en negativ SARS-CoV-2-næsesvaber ved tilmeldingstidspunktet. Dokumentation af SARS-CoV-2-infektionen, der førte til udvikling af PASC, bekræftet enten ved en positiv test fra et kommercielt laboratorium eller en positiv hjemmetest efterfulgt af bekræftende nukleokapsid-antistoftest.
• Viser vedvarende neurologiske symptomer dokumenteret af en selvrapporteret sygdomsberetning om udviklingen af vedvarende PASC-symptomer efter bedring fra en SARS-CoV-2-infektion. Disse inkluderer symptomer som træthed, kognitive vanskeligheder, søvnforstyrrelser, ortostatisk intolerance og eventuelle løbende problemer med gangustabilitet, syn, tale, synkning, følelse eller styrke. Symptomerne skal vedvare i mindst 6 måneder efter diagnosen af akut COVID-19.
• Alle deltagere vil have PD-1-ekspression på CD8 T-celler, der er én SD over middelværdien af normale kontroller, som etableret i SINS-lab og tidligere publiceret.
• Moderat til svær PASC-symptomstyrke, som bestemt ved brug af PCFS (minimumsscore på 3).
• Deltagerens evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Tidligere gennemførelse af en klinisk hjerne-MR efter COVID-19-diagnosen eller villighed til at gennemføre en hjerne-MR.
• Accepterer ikke at få vaccinationer i løbet af undersøgelsen.
• Deltagere med barnepotentiale skal acceptere at bruge en kombination af prævention (defineret som to former for effektiv prævention) eller have gennemgået kirurgisk sterilisation fra tilmeldingstidspunktet indtil 4 måneder efter dosering af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere, der kan donere sæd, skal acceptere ikke at donere sæd fra tilmeldingstidspunktet indtil 4 måneder efter dosering af undersøgelseslægemidlet.

EKSLUSIONSKRITERIER:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

• For deltagere, der ikke har gennemført en hjerne-MR siden symptomstart: manglende evne til at gennemføre hjerne-MR med gadolinium, herunder kontraindiceret metal i kroppen, tidligere allergisk reaktion på gadolinium, eGFR <45 mmol/L eller klaustrofobi, der ikke kan behandles tilstrækkeligt med en lav dosis oral benzodiazepin.
• Kontraindikation mod en forskningslumbalpunktur, herunder brug af antikoagulantia-medicin, trombocytter < 50.000/uL, PT eller PTT >1,5 x ULN for NIH Clinical Center, hvis risikoen for lumbalpunktur er øget af andre årsager som rumoptagende læsion, hudinfektion på stedet for punktur eller anden manglende evne til at gennemføre proceduren.
• En tilstand, der vil forvirre fortolkningen af de kliniske og forskningstest væsentligt, som bestemt af undersøgelsens forskere. Dette kan inkludere traumatisk hjerneskade, substansbrugsforstyrrelse, aktiv malignitet, systemiske immunologiske forstyrrelser, nuværende eller tidligere langvarig immunsuppressiv terapi.
• Enhver præmorbid medicinsk tilstand, der potentielt kan forårsage træthed og motionstolerance. Dette inkluderer mange kroniske medicinske sygdomme, såsom kongestiv hjertesvigt, koronararteriesygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom, svær artrit, ukontrolleret astma, nyresvigt, fibromyalgi og ME/CFS.
• Symptomstyrke, der gør det umuligt for deltageren at rejse til NIH.
• Har modtaget en SARS-CoV-2-vaccinedosis inden for mindre end 4 uger før tilmelding eller planlægger yderligere vaccinationer under undersøgelsen.
• Tidligere behandling for PASC med immunmodulerende terapier såsom checkpoint-hæmmere, som efter forskernes mening kan påvirke resultatet af denne undersøgelse.
• Nuværende medicinering inkluderer orale steroider eller andre immundæmpende lægemidler, som efter forskernes mening kan påvirke resultatet af denne undersøgelse.
• Aktiv deltagelse i en klinisk protokol, der inkluderer enhver intervention, der kan påvirke resultaterne af den nuværende undersøgelse.
• Unormalt anti-thyroidea-panel (anti-TPO og anti-TG) test ved screeningsbesøget.
• ANA-titer på 1:80 eller højere, positiv anti-CCP.

• Unormale screeningblodprøver, der overskrider nogen af grænserne defineret nedenfor, eller som anses for udelukkende af forskerne ved gennemgang ved baseline:

  • Aspartataminotransferase- og alaninaminotransferaseværdier >2x øvre normalgrænse, der forhindrer brugen af acetaminophen
  • Fastende triglycerid > 300 mg/dL.
  • Total bilirubin >2x øvre normalgrænse (medmindre deltageren har Gilberts syndrom)
  • Kreatininclearance eller eGFR <60 ml/minut (justeret for race)
  • Hæmoglobin < 10 g/dL
  • Absolut neutrofilantal < 1000/mikroliter
  • Trombocytantal <130.000/mm3 (hvis trombocytklumping er til stede ved gennemgang af hematologisk udstryg, anses trombocytantal <100.000/mm3 for udelukkende for undersøgelsen)
  • Hæmoglobin A1c >= 6%
  • Thyroideastimulerende hormon (TSH) og adrenokortikotropisk hormon (ACTH) inden for normale grænser. Hvis TSH ikke er inden for normale grænser, kan deltageren være berettiget, hvis thyroxin (T4) er inden for normale grænser. Deltagere er ikke udelukket, hvis de er på en stabil dosis af erstatningsthyroidea-medicin; dosis kan justeres efter behov.
• Tidligere dokumenteret anafylaksi eller svær systemisk reaktion på checkpoint-hæmmere, acetaminophen eller difenhydramin.
• En svær psykisk tilstand, der efter forskernes vurdering vil påvirke evnen til at gennemføre undersøgelsen.
• Graviditet eller planer om at blive gravid.
• Nuværende amning/grav.
• Nuværende eller tidligere malignitet. En historie med malignitet, der er fuldstændigt opløst kun med kirurgisk resektion (f.eks. ingen kemoterapi, stråleterapi eller immunterapi), vil være tilladt.
• Nuværende eller tidligere substansbrugsforstyrrelse inden for de sidste fem år. Marijuanabrug inden for de sidste fem år vil ikke være en udelukkelse.
• Infektion med HIV, tuberkulose, hepatitis B eller C.