Фаза I Открытое Исследование Безопасности Пембролизумаба при Неврологических Отдалённых Последствиях SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Для участия в данном исследовании индивидуум должен соответствовать всем следующим критериям:

• Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на протяжении всего исследования.
• Мужчина или женщина в возрасте не менее 18 лет.

• Предоставление документации о как минимум одном положительном тесте на COVID-19. К утверждённым тестам относятся:

  • ПЦР, НАА или другие тесты, одобренные EUA, для подтверждения активной инфекции COVID.
  • Положительный тест на антитела к нуклеокапсиду.
  • Положительный домашний антигенный тест принимается при предоставлении документации в виде фотографии теста с датой и временем, зафиксированными телефоном.
  • Положительный тест на антитела к спайку принимается у невакцинированных лиц или тех, кто проходил тестирование на антитела до вакцинации.
• Ранее диагностированная лёгкая-умеренная форма COVID-19 (шкала клинического прогрессирования ВОЗ 2-5). Участники, перенёсшие тяжёлую острую форму COVID-19, потребовавшую госпитализации или лечения в ОИТ, исключаются.
• Если у участников было несколько инфекций SARS-CoV-2, с момента последней инфекции должно пройти не менее 6 месяцев.
• Все участники должны иметь отрицательный результат мазка из носа на SARS-CoV-2 на момент включения в исследование. Документация об инфекции SARS-CoV-2, приведшей к развитию PASC, подтверждённая либо положительным тестом в коммерческой лаборатории, либо положительным домашним тестом с последующим подтверждающим тестированием на антитела к нуклеокапсиду.
• Наличие стойких неврологических симптомов, подтверждённых самоотчётом о развитии стойких симптомов PASC после выздоровления от инфекции SARS-CoV-2. К ним относятся такие симптомы, как усталость, когнитивные трудности, нарушения сна, ортостатическая непереносимость, а также любые сохраняющиеся проблемы с неустойчивостью походки, зрением, речью, глотанием, чувствительностью или силой. Симптомы должны сохраняться не менее 6 месяцев после диагностики острого COVID-19.
• У всех участников экспрессия PD-1 на CD8 T-клетках будет на одно стандартное отклонение выше среднего значения здоровых контролей, установленного в лаборатории SINS и опубликованного ранее.
• Умеренная или тяжёлая степень выраженности симптомов PASC, определяемая с использованием PCFS (минимальный балл 3).
• Способность участника понять и подписать письменное информированное согласие.
• Предыдущее прохождение клинического МРТ головного мозга после диагностики COVID-19 или готовность пройти МРТ головного мозга.
• Согласие не делать прививки в течение исследования.
• Участники детородного потенциала должны согласиться использовать комбинацию контрацепции (определяется как два эффективных метода контрацепции) или пройти хирургическую стерилизацию с момента включения в исследование до 4 месяцев после приёма исследуемого препарата.
• Участники, способные к донорству спермы, должны согласиться не сдавать сперму с момента включения в исследование до 4 месяцев после приёма исследуемого препарата.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Индивидуум, соответствующий любому из следующих критериев, будет исключён из участия в данном исследовании:

• Для участников, не прошедших МРТ головного мозга с момента появления симптомов: невозможность пройти МРТ головного мозга с гадолинием, включая наличие противопоказанных металлических предметов в теле, предыдущая аллергическая реакция на гадолиний, СКФ <45 ммоль/л или клаустрофобия, которую невозможно адекватно купировать низкой дозой перорального бензодиазепина.
• Противопоказание к исследовательской люмбальной пункции, включая приём антикоагулянтов, тромбоциты < 50 000/мкл, ПВ или АЧТВ >1,5 x ВГН для Клинического центра NIH, если риск люмбальной пункции повышен по другим причинам, таким как объёмное образование, кожная инфекция в месте пункции или иная невозможность завершить процедуру.
• Состояние, которое может существенно исказить интерпретацию клинических и исследовательских тестов по мнению исследователей. Это может включать черепно-мозговую травму, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, активное злокачественное новообразование, системные иммунологические расстройства, текущую или предыдущую длительную иммуносупрессивную терапию.
• Любое предшествующее медицинское состояние, которое потенциально может вызывать усталость и непереносимость физической нагрузки. Это включает многие хронические заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь лёгких, тяжёлый артрит, неконтролируемая астма, почечная недостаточность, фибромиалгия и ME/CFS.
• Выраженность симптомов, делающая невозможным для участника поездку в NIH.
• Получение дозы вакцины против SARS-CoV-2 менее чем за 4 недели до включения в исследование или планирование любых дополнительных вакцинаций в течение исследования.
• Предыдущее лечение PASC иммуномодулирующими терапиями, такими как ингибиторы контрольных точек, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на исход данного исследования.
• Текущие лекарства включают пероральные стероиды или другие иммуносупрессивные препараты, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на исход данного исследования.
• Активное участие в клиническом протоколе, включающем любое вмешательство, которое может повлиять на результаты текущего исследования.
• Аномальная панель антител к щитовидной железе (анти-ТПО и анти-ТГ) при скрининговом визите.
• Титр ANA 1:80 или выше, положительный анти-ЦЦП.

• Аномальные скрининговые анализы крови, превышающие любые из пределов, определённых ниже, или признанные исключающими исследователями при рассмотрении на исходном уровне:

  • Значения аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы >2x верхней границы нормы, препятствующие использованию ацетаминофена
  • Триглицериды натощак > 300 мг/дл.
  • Общий билирубин >2x верхней границы нормы (если только у участника нет синдрома Жильбера)
  • Клиренс креатинина или СКФ <60 мл/мин (скорректировано по расе)
  • Гемоглобин < 10 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов <130 000/мм3 (если при просмотре гематологического мазка присутствует агрегация тромбоцитов, количество тромбоцитов <100 000/мм3 считается исключающим для исследования)
  • Гемоглобин A1c >= 6%
  • Тиреотропный гормон (ТТГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ) в пределах нормы. Если ТТГ не в пределах нормы, участник может быть допущен, если тироксин (T4) находится в пределах нормы. Участники не исключаются, если они принимают стабильную дозу заместительной терапии гормонами щитовидной железы; доза может быть скорректирована по мере необходимости.
• Ранее задокументированная анафилаксия или тяжёлая системная реакция на ингибиторы контрольных точек, ацетаминофен или дифенгидрамин.
• Тяжёлое психическое состояние, которое, по оценке исследователей, повлияет на способность завершить исследование.
• Беременность или планирование беременности.
• Текущая лактация/грудное вскармливание.
• Текущее или предыдущее злокачественное новообразование. Разрешена история злокачественного новообразования, полностью разрешившегося только хирургической резекцией (т.е. без химиотерапии, лучевой терапии или иммунотерапии).
• Текущее или прошлое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в течение последних пяти лет. Употребление марихуаны в течение последних пяти лет не будет исключением.
• Инфекция ВИЧ, туберкулёзом, гепатитом B или C.