Fáze I otevřená bezpečnostní studie Pembrolizumabu pro neurologické post-akutní následky SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:

Pro účast v této studii musí jednotlivec splňovat všechna následující kritéria:

• Projevená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie.
• Muž nebo žena, ve věku alespoň 18 let nebo starší.

• Poskytnutí dokumentace o alespoň jednom pozitivním testu na COVID-19. Schválené testy mohou zahrnovat:

  • PCR, NAA nebo jiný test schválený EUA k potvrzení aktivní infekce COVID-19.
  • Pozitivní test na protilátky proti nukleokapsidě.
  • Pozitivní domácí antigenní test je přijatelný, pokud je poskytnuta dokumentace fotografie testu s časovým razítkem z telefonu.
  • Pozitivní test na protilátky proti spike proteinu je přijímán u neočkovaných jedinců nebo těch, kteří měli testování protilátek před očkováním.
• Předchozí diagnóza mírné až středně těžké COVID-19 (WHO klinická progresní škála mezi 2-5). Účastníci, kteří měli těžkou akutní COVID-19 vyžadující hospitalizaci nebo péči na JIP, jsou vyloučeni.
• Pokud účastníci měli více infekcí SARS-CoV-2, musí být od poslední infekce uplynulo alespoň 6 měsíců.
• Všichni účastníci musí mít při zařazení negativní výtěr z nosu na SARS-CoV-2. Dokumentace infekce SARS-CoV-2, která vedla k rozvoji PASC, potvrzená buď pozitivním testem v komerční laboratoři, nebo pozitivním domácím testem následovaným potvrzujícím testem na protilátky proti nukleokapsidě.
• Projevující přetrvávající neurologické příznaky doložené vlastním popisem onemocnění o rozvoji přetrvávajících příznaků PASC po zotavení z infekce SARS-CoV-2. Ty zahrnují příznaky jako únava, kognitivní obtíže, poruchy spánku, ortostatická intolerance a jakékoli přetrvávající problémy s nestabilitou chůze, zrakem, řečí, polykáním, citlivostí nebo silou. Příznaky musí přetrvávat alespoň 6 měsíců po diagnóze akutní COVID-19.
• Všichni účastníci budou mít expresi PD-1 na CD8 T buňkách, která je o jednu SD nad průměrnou hodnotou normálních kontrol, jak bylo stanoveno v laboratoři SINS a dříve publikováno.
• Středně těžká až těžká závažnost příznaků PASC, určená pomocí PCFS (minimální skóre 3).
• Schopnost účastníka porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas.
• Předchozí provedení klinického MRI mozku po diagnóze COVID-19, nebo ochota podstoupit MRI mozku.
• Souhlasí s tím, že během studie nebude očkován.
• Účastníci schopní otěhotnění musí souhlasit s používáním kombinované antikoncepce (definované jako dvě formy účinné antikoncepce) nebo musí mít chirurgickou sterilizaci od doby zařazení do studie až do 4 měsíců po podání studijního léku.
• Účastníci schopní darovat sperma musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od doby zařazení do studie až do 4 měsíců po podání studijního léku.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

• Pro účastníky, kteří od nástupu příznaků nepodstoupili MRI mozku: neschopnost podstoupit MRI mozku s gadoliniem, včetně kontraindikovaného kovu v těle, předchozí alergické reakce na gadolinium, eGFR <45 mmol/L, nebo klaustrofobie, kterou nelze adekvátně léčit nízkou dávkou perorálního benzodiazepinu.
• Kontraindikace k výzkumnému lumbálnímu punkci, včetně užívání antikoagulačních léků, počet trombocytů < 50 000/µL, PT nebo PTT >1,5 x ULN pro NIH Clinical Center, pokud je riziko lumbální punkce zvýšeno z jiných důvodů, jako je ložiskový proces, kožní infekce v místě punkce nebo jiná neschopnost dokončit zákrok.
• Stav, který by významně zkreslil interpretaci klinických a výzkumných testů podle posouzení výzkumníků studie. To může zahrnovat traumatické poškození mozku, poruchu užívání návykových látek, aktivní malignitu, systémové imunologické poruchy, současnou nebo předchozí dlouhodobou imunosupresivní terapii.
• Jakýkoli premorbidní zdravotní stav, který by potenciálně mohl způsobit únavu a intoleranci zátěže. To zahrnuje mnoho chronických onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, chronická obstrukční plicní nemoc, těžká artritida, nekontrolované astma, selhání ledvin, fibromyalgie a ME/CFS.
• Závažnost příznaků, která účastníkovi znemožňuje cestovat do NIH.
• Obdržení dávky vakcíny proti SARS-CoV-2 méně než 4 týdny před zařazením do studie nebo plánování dalšího očkování během studie.
• Předchozí léčba PASC imunomodulačními terapiemi, jako jsou inhibitory kontrolních bodů, které by podle názoru výzkumníků mohly ovlivnit výsledek této studie.
• Současné léky zahrnují perorální steroidy nebo jiné imunosupresivní léky, které by podle názoru výzkumníků mohly ovlivnit výsledek této studie.
• Aktivní účast v klinickém protokolu, který zahrnuje jakýkoli zásah, který může ovlivnit výsledky současné studie.
• Abnormální panel protilátek proti štítné žláze (anti-TPO a anti-TG) při screeningové návštěvě.
• Titr ANA 1:80 nebo vyšší, pozitivní anti-CCP.

• Abnormální screeningové krevní testy překračující některý z níže definovaných limitů nebo považované za vylučující výzkumníky při přezkoumání na začátku studie:

  • Hodnoty aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy >2x horní hranice normy, které by znemožnily použití paracetamolu
  • Hladina triglyceridů nalačno > 300 mg/dL.
  • Celkový bilirubin >2x horní hranice normy (pokud účastník nemá Gilbertův syndrom)
  • Clearance kreatininu nebo eGFR <60 ml/minutu (upraveno pro rasu)
  • Hemoglobin < 10 g/dL
  • Absolutní počet neutrofilů < 1000/µl
  • Počet trombocytů <130 000/mm³ (pokud je na hematologickém nátěru přítomno shlukování trombocytů, počet trombocytů <100 000/mm³ je považován za vylučující pro studii)
  • Hemoglobin A1c >= 6 %
  • Thyroidní stimulační hormon (TSH) a adrenokortikotropní hormon (ACTH) v normálních mezích. Pokud TSH není v normálních mezích, může být účastník způsobilý, pokud je tyroxin (T4) v normálních mezích. Účastníci nejsou vyloučeni, pokud užívají stabilní dávku substituční léčby štítné žlázy; dávka může být podle potřeby upravena.
• Předchozí zdokumentovaná anafylaxe nebo těžká systémová reakce na inhibitory kontrolních bodů, paracetamol nebo difenhydramin.
• Těžký psychiatrický stav, který podle posouzení výzkumníků studie ovlivní schopnost dokončit studii.
• Těhotenství nebo plánování těhotenství.
• Aktuální laktace/kojící.
• Současná nebo předchozí malignita. Bude povolena anamnéza malignity, která byla plně vyřešena pouze chirurgickou resekcí (tj. bez chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie).
• Současná nebo minulá porucha užívání návykových látek v posledních pěti letech. Užívání marihuany v posledních pěti letech nebude vylučujícím faktorem.
• Infekce HIV, tuberkulózou, hepatitidou B nebo C.