Faza I otwarte badanie bezpieczeństwa Pembrolizumabu w neurologicznych przewlekłych następstwach SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• KRYTERIA WŁĄCZENIA:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Zadeklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badawczych i dostępność przez czas trwania badania.
• Płeć męska lub żeńska, wiek co najmniej 18 lat lub więcej.

• Dostarczenie dokumentacji potwierdzającej co najmniej jeden pozytywny wynik testu na COVID-19. Dopuszczalne testy mogą obejmować:

  • Test PCR, NAA lub inny zatwierdzony test EUA potwierdzający aktywną infekcję COVID.
  • Pozytywny test na przeciwciała anty-nukleokapsydowe.
  • Pozytywny domowy test antygenowy jest akceptowalny, gdy dostarczona zostanie dokumentacja w postaci fotografii testu z datą i znacznikiem czasu wykonanym za pomocą telefonu.
  • Pozytywny test na przeciwciała anty-Spike jest akceptowany u osób niezaszczepionych lub tych, u których przeprowadzono badanie przeciwciał przed szczepieniem.
• Wcześniej zdiagnozowane łagodne do umiarkowane COVID-19 (skala postępu klinicznego WHO między 2-5). Uczestnicy, którzy przeszli ciężki ostry COVID-19 wymagający hospitalizacji lub opieki na OIT, są wykluczeni.
• Jeśli uczestnicy mieli wiele infekcji SARS-CoV-2, muszą upłynąć co najmniej 6 miesięcy od ostatniej infekcji.
• Wszyscy uczestnicy muszą mieć ujemny wymaz z nosa na SARS-CoV-2 w momencie rekrutacji. Dokumentacja infekcji SARS-CoV-2, która doprowadziła do rozwoju PASC, potwierdzona pozytywnym testem w komercyjnym laboratorium lub pozytywnym testem domowym, a następnie potwierdzającym badaniem przeciwciał nukleokapsydowych.
• Występowanie utrzymujących się objawów neurologicznych potwierdzonych samooceną w narracji choroby dotyczącej rozwoju utrzymujących się objawów PASC po wyzdrowieniu z infekcji SARS-CoV-2. Obejmują one objawy takie jak zmęczenie, trudności poznawcze, zaburzenia snu, nietolerancja ortostatyczna oraz wszelkie utrzymujące się problemy z niestabilnością chodu, wzrokiem, mową, połykaniem, czuciem lub siłą. Objawy muszą utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po rozpoznaniu ostrego COVID-19.
• Wszyscy uczestnicy będą mieli ekspresję PD-1 na komórkach T CD8, która jest o jedno odchylenie standardowe powyżej średniej wartości normalnych kontroli, ustalonej w laboratorium SINS i opublikowanej wcześniej.
• Umiarkowane do ciężkiego nasilenie objawów PASC, określone za pomocą PCFS (minimalny wynik 3).
• Zdolność uczestnika do zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Wcześniejsze wykonanie klinicznego MRI mózgu po rozpoznaniu COVID-19 lub gotowość do wykonania MRI mózgu.
• Zgoda na nieprzyjmowanie szczepień w trakcie badania.
• Uczestnicy zdolni do zajścia w ciążę muszą zgodzić się na stosowanie kombinacji metod antykoncepcji (zdefiniowanej jako dwie formy skutecznej antykoncepcji) lub poddać się sterylizacji chirurgicznej od momentu rekrutacji do 4 miesięcy po podaniu leku badawczego.
• Uczestnicy zdolni do oddawania nasienia muszą zgodzić się na niedawanie nasienia od momentu rekrutacji do 4 miesięcy po podaniu leku badawczego.

KRYTERIA WYKLUCZENIA:

Osoba spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

• Dla uczestników, którzy nie wykonali MRI mózgu od początku objawów: niemożność wykonania MRI mózgu z gadolinem, w tym przeciwwskazane metale w ciele, wcześniejsza reakcja alergiczna na gadolin, eGFR <45 mmol/L lub klaustrofobia, której nie można odpowiednio leczyć niską dawką doustnego benzodiazepiny.
• Przeciwwskazanie do badawczego nakłucia lędźwiowego, w tym stosowanie leków przeciwzakrzepowych, liczba płytek krwi < 50 000/uL, PT lub PTT >1,5 x górna granica normy dla NIH Clinical Center, jeśli ryzyko nakłucia lędźwiowego jest zwiększone z innych powodów, takich jak zmiana zajmująca przestrzeń, infekcja skóry w miejscu nakłucia lub inna niemożność wykonania procedury.
• Stan, który znacząco zaburzałby interpretację badań klinicznych i badawczych według oceny badaczy. Może to obejmować urazowe uszkodzenie mózgu, zaburzenie związane z używaniem substancji, aktywną chorobę nowotworową, układowe zaburzenia immunologiczne, obecną lub wcześniejszą długoterminową terapię immunosupresyjną.
• Wszelkie schorzenia przedchorobowe, które potencjalnie mogłyby powodować zmęczenie i nietolerancję wysiłku. Obejmuje to wiele przewlekłych chorób medycznych, takich jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc, ciężkie zapalenie stawów, niekontrolowana astma, niewydolność nerek, fibromialgia i ME/CFS.
• Nasilenie objawów uniemożliwiające uczestnikowi podróż do NIH.
• Otrzymanie dawki szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 w ciągu mniej niż 4 tygodni od rekrutacji lub planowanie jakichkolwiek dodatkowych szczepień w trakcie badania.
• Wcześniejsze leczenie PASC terapiami immunomodulującymi, takimi jak inhibitory punktów kontrolnych, które według oceny badaczy mogłyby wpłynąć na wyniki tego badania.
• Obecne leki obejmują doustne steroidy lub inne leki immunosupresyjne, które według oceny badaczy mogłyby wpłynąć na wyniki tego badania.
• Aktywny udział w protokole klinicznym obejmującym jakąkolwiek interwencję, która może wpłynąć na wyniki obecnego badania.
• Nieprawidłowy panel przeciwciał przeciwtarczycowych (anty-TPO i anty-TG) w wizycie przesiewowej.
• Miano ANA 1:80 lub wyższe, pozytywny anty-CCP.

• Nieprawidłowe wyniki badań krwi przesiewowych przekraczające którąkolwiek z poniższych granic lub uznane za wykluczające przez badaczy podczas przeglądu na początku badania:

  • Wartości aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej >2x górna granica normy uniemożliwiające stosowanie paracetamolu
  • Triglicerydy na czczo > 300 mg/dL.
  • Całkowita bilirubina >2x górna granica normy (chyba że uczestnik ma zespół Gilberta)
  • Klirens kreatyniny lub eGFR <60 ml/min (skorygowany dla rasy)
  • Hemoglobina < 10 g/dL
  • Bezwzględna liczba neutrofili < 1000/mikrolitr
  • Liczba płytek krwi <130 000/mm3 (jeśli na przeglądzie hematologicznym występuje zlepianie płytek, liczba płytek <100 000/mm3 jest uważana za wykluczającą z badania)
  • Hemoglobina A1c >= 6%
  • Hormon tyreotropowy (TSH) i hormon adrenokortykotropowy (ACTH) w granicach normy. Jeśli TSH nie mieści się w granicach normy, uczestnik może być kwalifikowany, jeśli tyroksyna (T4) jest w granicach normy. Uczestnicy nie są wykluczani, jeśli przyjmują stabilną dawkę leku zastępczego tarczycy; dawkę można dostosować w razie potrzeby.
• Wcześniej udokumentowana anafilaksja lub ciężka reakcja ogólnoustrojowa na inhibitory punktów kontrolnych, paracetamol lub difenhydraminę.
• Ciężki stan psychiczny, który według oceny badaczy wpłynie na zdolność do ukończenia badania.
• Częstość lub planowanie zajścia w ciążę.
• Obecnie karmienie piersią.
• Obecna lub przebyta choroba nowotworowa. Historia nowotworu, który został całkowicie wyleczony tylko przez resekcję chirurgiczną (tj. bez chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii), będzie dozwolona.
• Obecne lub przeszłe zaburzenie związane z używaniem substancji w ciągu ostatnich pięciu lat. Używanie marihuany w ciągu ostatnich pięciu lat nie będzie wykluczeniem.
• Zakażenie HIV, gruźlicą, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.