Studio di Sicurezza di Fase I in Aperto del Pembrolizumab per le Sequele Neurologiche Post-Acute del SARS-CoV-2 (PD1-PASC I)

• CRITERI DI INCLUSIONE:

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure di studio e disponibilità per la durata dello studio.
• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni.

• Fornisce documentazione di almeno un test COVID-19 positivo. I test approvati possono includere:

  • PCR, NAA o altri test approvati EUA per confermare l'infezione attiva da COVID.
  • Un test anticorpale anti-nucleocapside positivo.
  • Un test antigenico domiciliare positivo è accettabile quando viene fornita la documentazione di una fotografia del test con data e ora basata su telefono.
  • Un test anticorpale anti-Spike positivo è accettato in individui non vaccinati o in coloro che hanno effettuato il test anticorpale prima della vaccinazione.
• Precedentemente diagnosticato con COVID-19 lieve-moderato (Scala di Progressione Clinica OMS tra 2-5). I partecipanti che hanno avuto COVID-19 acuto grave richiedente ospedalizzazione o cure in terapia intensiva sono esclusi.
• Se i partecipanti hanno avuto infezioni multiple da SARS-CoV-2, devono essere trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima infezione.
• Tutti i partecipanti devono avere un tampone nasale SARS-CoV-2 negativo al momento dell'arruolamento. Documentazione dell'infezione da SARS-CoV-2 che ha portato allo sviluppo di PASC confermata da un test positivo di un laboratorio commerciale o da un test domiciliare positivo seguito da test anticorpale di conferma nucleocapside.
• Manifestazione di sintomi neurologici persistenti evidenziati da una narrazione auto-riferita della malattia sullo sviluppo di sintomi PASC persistenti dopo il recupero da un'infezione da SARS-CoV-2. Questi includono sintomi come affaticamento, difficoltà cognitive, disturbi del sonno, intolleranza ortostatica e qualsiasi problema continuo con instabilità dell'andatura, vista, parola, deglutizione, sensazione o forza. I sintomi devono persistere per almeno 6 mesi dopo la diagnosi di COVID-19 acuto.
• Tutti i partecipanti avranno espressione di PD-1 sulle cellule T CD8 che è una deviazione standard sopra il valore medio dei controlli normali come stabilito nel laboratorio SINS e pubblicato precedentemente.
• Gravità dei sintomi PASC da moderata a grave, come determinato utilizzando PCFS (punteggio minimo di 3).
• Capacità del partecipante di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto.
• Completamento precedente di una risonanza magnetica cerebrale clinica dopo la diagnosi di COVID-19, o disponibilità a completare una risonanza magnetica cerebrale.
• Accetta di non sottoporsi a vaccinazioni durante il corso dello studio.
• I partecipanti in età fertile devono accettare di utilizzare una combinazione di contraccezione (definita come due forme efficaci di controllo delle nascite) o aver subito sterilizzazione chirurgica, dal momento dell'arruolamento fino a 4 mesi dopo la dose del farmaco in studio.
• I partecipanti in grado di donare sperma devono accettare di non donare sperma dal momento dell'arruolamento fino a 4 mesi dopo la dose del farmaco in studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Per i partecipanti che non hanno completato una risonanza magnetica cerebrale dall'esordio dei sintomi: incapacità di completare la risonanza magnetica cerebrale con gadolinio inclusi metalli controindicati nel corpo, precedente reazione allergica al gadolinio, eGFR <45 mmol/L, o claustrofobia che non può essere adeguatamente trattata con una bassa dose di benzodiazepina orale.
• Controindicazione a una puntura lombare di ricerca, inclusi uso di farmaci anticoagulanti, piastrine < 50.000/uL, PT o PTT >1,5 x ULN per il Centro Clinico NIH, se il rischio di puntura lombare è aumentato per altri motivi come lesione occupante spazio, infezione cutanea nel sito della puntura o altrimenti incapacità di completare la procedura.
• Una condizione che confonderebbe significativamente l'interpretazione dei test clinici e di ricerca come determinato dagli investigatori dello studio. Questo potrebbe includere trauma cranico, disturbo da uso di sostanze, neoplasia attiva, disturbi immunologici sistemici, terapia immunosoppressiva attuale o precedente a lungo termine.
• Qualsiasi condizione medica premorbosa che potrebbe potenzialmente causare affaticamento e intolleranza all'esercizio. Questo include molte malattie croniche, come insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, artrite grave, asma non controllato, insufficienza renale, fibromialgia e ME/CFS.
• Gravità dei sintomi che rende impossibile per il partecipante viaggiare al NIH.
• Ricevuto una dose di vaccino SARS-CoV-2 entro meno di 4 settimane dall'arruolamento o pianificazione di ulteriori vaccinazioni durante lo studio.
• Trattamento precedente per PASC con terapie immunomodulatorie come inibitori di checkpoint che, secondo l'opinione degli investigatori, potrebbero influenzare l'esito di questo studio.
• Farmaci attuali includono steroidi orali o altri farmaci immunosoppressivi che, secondo l'opinione degli investigatori, potrebbero influenzare l'esito di questo studio.
• Partecipazione attiva a un protocollo clinico che include qualsiasi intervento che può influenzare i risultati dello studio attuale.
• Pannello anti-tiroideo anormale (anti-TPO e anti-TG) al momento della visita di screening.
• Titolo ANA di 1:80 o superiore, anti-CCP positivo.

• Esami del sangue di screening anormali che superano uno qualsiasi dei limiti definiti di seguito o ritenuti esclusivi dagli investigatori durante la revisione al basale:

  • Valori di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi >2x limite superiore del normale che precludono l'uso di paracetamolo
  • Trigliceridi a digiuno > 300 mg/dL.
  • Bilirubina totale >2x limite superiore del normale (a meno che il partecipante non abbia la sindrome di Gilbert)
  • Clearance della creatinina o eGFR <60 ml/minuto (aggiustato per razza)
  • Emoglobina < 10 g/dL
  • Conteggio assoluto dei neutrofili < 1000/microlitro
  • Conteggio piastrinico <130.000/mm3 (se è presente aggregazione piastrinica sulla revisione dello striscio ematologico, un conteggio piastrinico <100.000/mm3 è considerato esclusivo per lo studio)
  • Emoglobina A1c >= 6%
  • Ormone tireostimolante (TSH) e ormone adrenocorticotropo (ACTH) entro limiti normali. Se il TSH non è entro limiti normali, il partecipante può essere idoneo se la tiroxina (T4) è entro limiti normali. I partecipanti non sono esclusi se sono in terapia sostitutiva stabile con farmaci tiroidei; la dose può essere aggiustata secondo necessità.
• Anafilassi precedentemente documentata o reazione sistemica grave a inibitori di checkpoint, paracetamolo o difenidrammina.
• Una condizione psichiatrica grave che, in base alla valutazione degli investigatori dello studio, influenzerà la capacità di completare lo studio.
• Gravidanza o pianificazione di una gravidanza.
• Attualmente in allattamento/allattamento al seno.
• Neoplasia attuale o precedente. Una storia di neoplasia completamente risolta solo con resezione chirurgica (ad es. nessuna chemioterapia, radioterapia o immunoterapia) sarà consentita.
• Disturbo da uso di sostanze attuale o passato negli ultimi cinque anni. L'uso di marijuana negli ultimi cinque anni non sarà un'esclusione.
• Infezione da HIV, tubercolosi, epatite B o C.