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胰岛素降低对脂肪生成的影响

2026年7月1日 更新者：Joshua Cook、Columbia University

选择性胰岛素抵抗的人类模型：二氮嗪，第一部分

本临床试验的目的是比较为期一周的二氮嗪疗程（2毫克/千克每剂×14剂）与安慰剂在患有肥胖和胰岛素抵抗（IR）并伴有代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）的患者中的效果。 该研究主要旨在回答的问题是：通过二氮嗪缓解代偿性高胰岛素血症如何影响肝脏新生脂肪生成，这是MASLD病理生理学的主要因素。

参与者将：

  • 在7天内服用14剂安慰剂，随后在4-12周后，在7天内服用14剂二氮嗪（每剂按每千克体重2毫克计算）或另外14剂安慰剂
  • 在7天内服用18剂重（氘化）水（每剂50毫升），共两次
  • 在研究过程中，在四个早晨经过一夜禁食后，进行抽血和唾液采集
  • 在每个为期一周的研究期结束时，接受胰岛素抑制试验（IST）以评估胰岛素抵抗程度
  • 按照每日总计算热量需求，分为三餐摄入

研究人员将比较随机分配（如抛硬币）接受安慰剂后二氮嗪或安慰剂后安慰剂的参与者在每个为期一周的研究期开始和结束时的血液检测结果，以观察药物治疗如何影响新生脂肪生成、血清胰岛素、血浆葡萄糖以及其他血清脂质参数（如甘油三酯、游离脂肪酸）等。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是2型糖尿病（T2DM）中脂质代谢异常的一种未被充分认识的并发症。 尽管胰岛素抵抗（IR）似乎是两者共有的机制，但其与肝脏中不健康脂肪积累相关的病理生理学仍不清楚。 研究者提出，伴随IR的高胰岛素血症驱动了过度的肝脏从头脂肪生成（DNL），这是IR相关MASLD的特征。 换句话说，肝脏IR可能是“选择性的”，使得DNL对胰岛素的刺激比内源性葡萄糖生成的抑制更为敏感。 因此，尽管对葡萄糖代谢有潜在影响，降低胰岛素水平可能减弱IR患者的促脂肪生成驱动。 因此，研究者的目标是使用胰岛素抗分泌剂二氮嗪来抑制内源性胰岛素分泌，以评估对DNL的影响。

这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉临床试验，旨在确定二氮嗪口服混悬液降低高胰岛素血症对肥胖和胰岛素抵抗（糖尿病前期状态或升高的胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）评分，+空腹高胰岛素血症）且被诊断为MASLD的参与者的脂肪生成影响。 参与者将被随机分为两组。 两组将在7天内接受14剂安慰剂。 然后，4-12周后，一组将交叉接受7天内14剂二氮嗪（每公斤体重2毫克），而另一组将接受第二个为期1周的安慰剂疗程。 在每个为期1周的研究期间，参与者将饮用重水（氘化水），总共18剂，每剂50毫升，以测量从头脂肪生成。 他们将在每个研究期开始和结束时，经过一夜禁食后进行门诊抽血和唾液采集，并在每个研究期结束时通过胰岛素抑制试验（IST）进行正式的胰岛素抵抗评估。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

25

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • 招聘中
        • Columbia University Irving Medical Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Joshua R Cook, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Julia J Wattacheril, MD
        • 副研究员：
          • Blandine Laferrere, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Henry N Ginsberg, MD
        • 副研究员：
          • Michael C Owen-Michaane, MD
        • 副研究员：
          • Ekaterina von Rauchhaupt, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 年龄18-65岁的成年人
  • 体重指数30-45 kg/m²
  • 能够理解英语和/或西班牙语的书面及口头表达
  • 能够在资格确定后60天内完成随机化前筛查实验室检查并启动研究方案

  • 通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）确诊无并发症代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）

    • 脂肪变性评分S1-S3
    • 纤维化评分F0-F2（注：若过去6个月内已有VCTE结果，则无需为研究目的重复VCTE检查）

  • 存在胰岛素抵抗证据，符合以下任一或全部标准：

    • 筛查实验室检查符合美国糖尿病协会对糖尿病前期或空腹血糖受损（IFG）的定义：

      • 糖尿病前期：糖化血红蛋白5.7-6.4%
      • IFG：禁食≥8小时后血浆葡萄糖100-125 mg/dL
    • 胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）评分≥2.73
  • 筛查实验室显示空腹高胰岛素血症（空腹胰岛素水平≥13 μU/mL）
  • 在执行任何方案相关程序（包括筛查评估）前，已获得参与者签署的书面知情同意书（英语或西班牙语）及当地要求的授权文件（如《健康保险携带和责任法案》）

排除标准：

  • 无法提供英语或西班牙语知情同意

  • 筛查访视中出现以下任何问题：

    • 过去3个月内记录体重下降≥基线体重的5.0%

    • 血压异常（包括正在接受治疗的情况）：

      • 收缩压（SBP）<90 mmHg或>160 mmHg，和/或
      • 舒张压（DBP）<60 mmHg或>100 mmHg
    • 静息心率<55次/分或≥110次/分
    • 筛查心电图异常（或过去90天内存档的异常结果）

    • 实验室检查提示糖尿病：

      • 糖化血红蛋白≥6.5%，和/或
      • 空腹血浆葡萄糖≥126 mg/dL
    • 育龄女性血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG，即妊娠试验）定性检测阳性
    • 肝功能异常：转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶）>正常值上限3.0倍，和/或总胆红素>正常值上限1.25倍
    • 筛查空腹甘油三酯>500 mg/dL
    • 根据主要研究者临床判断认为具有临床意义的筛查血清电解质异常
    • 肌酐对应估算肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m²

    • 筛查血常规异常（符合以下任一情况）：

      • 血红蛋白<10 g/dL
      • 白细胞计数低于性别对应正常值下限
      • 血小板计数低于性别对应正常值下限
    • 尿酸水平高于正常值上限

  • 生殖相关问题

    • 当前妊娠女性（通过血清和/或尿液β-hCG检测确认）
    • 当前哺乳期女性

  • 糖代谢相关问题

    • 符合美国糖尿病协会糖尿病（即显性糖尿病）定义的既往病史：

      • 糖化血红蛋白≥6.5%
      • 禁食8小时后血浆葡萄糖≥126 mg/dL
      • 摄入75克葡萄糖负荷后2小时血浆葡萄糖≥200 mg/dL
      • 随机血浆葡萄糖≥200 mg/dL伴典型高血糖症状、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态
    • 过去5年内有妊娠期糖尿病病史
    • 筛查前90天内使用除二甲双胍外的降糖药物
    • 临床怀疑绝对胰岛素缺乏（如1型糖尿病、胰腺疾病）

  • 脂代谢相关问题

    • 已知诊断为家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症或家族性高乳糜微粒血症
    • 筛查前90天内使用贝特类药物、处方级ω-3脂肪酸或高剂量烟酸

  • 筛查时已知有记录的任何以下疾病史（注：不专门为研究目的进行新筛查/检测）：

    • 胰腺疾病，包括但不限于肿瘤、胰腺炎、胰腺切除术

    • 心血管疾病（注：无并发症的高血压不排除）

      • 动脉粥样硬化性心血管疾病：稳定型或不稳定型心绞痛、心肌梗死、缺血性或出血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病（跛行）、使用双重抗血小板治疗（阿司匹林+P2Y12抑制剂）、经皮冠状动脉介入治疗史
      • 心律异常
      • 任何纽约心脏协会分级的充血性心力衰竭
      • 有症状的瓣膜性心脏病（如主动脉瓣狭窄）
      • 肺动脉高压
    • 任何原因导致的3期或以上慢性肾脏病（估算肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m²）

    • 除无并发症MASLD外的慢性肝病，包括但不限于：

      • 非侵入性检测确定的晚期肝纤维化，包括VCTE纤维化评分F3-F4
      • 任何病因的肝硬化
      • 自身免疫性肝炎或其他影响肝脏的风湿性疾病
      • 胆管病变（如进行性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎）
      • 慢性肝脏感染（如病毒性肝炎、寄生虫感染）
      • 肝细胞癌
      • 浸润性疾病（如结节病、血色素沉着症、威尔逊病）
    • 痛风
    • 慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
    • 吸收不良性疾病
    • 活动性癫痫症（包括使用抗癫痫药物控制的情况）
    • 筛查时或筛查前1年内失代偿的精神疾病，和/或需要使用与显著体重增加/代谢功能障碍相关的抗精神病药物（如氯氮平、奥氮平）、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药或锂盐
    • 已知葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症
    • 其他具有临床意义的内分泌疾病
    • 静脉血栓栓塞性疾病（深静脉血栓或肺栓塞）或任何需要治疗性抗凝的情况
    • 活动性恶性肿瘤或激素活性良性肿瘤（允许非黑色素瘤皮肤癌和仅限Ⅰ期的分化型甲状腺癌）
    • 临床怀疑存在容量超负荷或低血压风险增加（收缩压<90和/或舒张压<60 mmHg），包括因上述所列药物和/或心/肝/肾问题导致
  • 临床怀疑存在容量超负荷或低血压风险增加（收缩压<90和/或舒张压<60 mmHg），包括因上述所列药物和/或心/肝/肾问题导致

  • 当前或筛查前90天内使用特定药物：

    • 因前述排除条件所列适应症使用处方药物，或筛查前90天内使用过（以下情况除外）：

      • 用于心血管疾病一级预防的他汀类药物
      • 用于非排除性诊断/适应症的药物（如非癫痫适应症使用的非苯妥英类抗癫痫药、用于无并发症高血压而非充血性心力衰竭的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂等）
      • 任何适应症使用的血管扩张药物：肼屈嗪、硝酸盐、磷酸二酯酶-5抑制剂（如西地那非、他达拉非）、口服米诺地尔
      • 任何适应症使用的苯妥英或磷苯妥英
      • 过去90天内口服或肠外皮质类固醇（剂量大于泼尼松5 mg/日或等效剂量）使用超过3天；允许外用和吸入制剂

  • 特定减重（减肥）手术史，包括：

    • Roux-en-Y胃旁路术
    • 胆胰分流术
    • 过去1年内进行的限制性手术（胃束带术、袖状胃切除术）
  • 临床怀疑酒精滥用，包括根据病历审查和/或参与者报告男性每周饮酒>14标准杯或女性每周>7标准杯
  • 规律使用烟草制品（每日或平均至少每日1支香烟），和/或每周尼古丁电子烟使用超过1天
  • 尿液药物筛查阳性（合法处方药或大麻/四氢大麻酚阳性除外，但参与者需同意在禁酒期间同步停止使用）
  • 筛查前30天内或各治疗期预计30天内存在异常昼夜节律（如夜班工作）
  • 筛查前14天内有严重感染史或持续发热性疾病
  • 研究者认为可能使参与者面临不可接受风险和/或干扰研究数据分析的任何其他疾病、状况或实验室值异常
  • 已知对任何药物制剂成分（包括磺胺类药物）、其他生物制剂、静脉输液设备、塑料、粘合剂或硅胶过敏/超敏，既往静脉给药其他药物出现输液部位反应史，或研究者判断存在持续临床意义的过敏/超敏反应
  • 同时参加任何其他研究性药物治疗临床试验，或在研究药物/生物制剂5个半衰期内使用任何生物制剂

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：基础科学
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：先服用安慰剂，再服用二氮嗪
在第一项为期1周的研究期间，参与者将在7天内摄入14剂安慰剂溶液。 在第二项为期1周的研究期间（4-12周后），参与者将摄入二氮嗪口服混悬液，剂量为每公斤体重2毫克（7天内14剂）。 盲法将通过用标签完全覆盖单剂量口服注射器来实现。 80%的参与者将被随机分配至该组。
药品：安慰剂
风味近似安慰剂由薄荷提取物配制于健怡奎宁水中，使用黄原胶增稠，以标签遮挡的单次使用口服注射器提供，剂量为每公斤40微升。 在第一周研究期间，80%的参与者将接受安慰剂（7天内14剂），而20%的参与者将在4-12周后的第二研究期间额外接受7天内14剂安慰剂。
其他名称：
  • 安慰剂溶液
药品：地唑嗪口服混悬液，每剂每公斤2毫克
在研究第二个为期1周的治疗期间，80%的参与者将按每剂2毫克/公斤体重的剂量服用口服地唑嗪混悬液（7天内共14剂）。 盲法将通过用标签完全覆盖单剂量口服注射器来实现。
其他名称：
  • 血糖仪
药品：氘代水 (2H2O/D2O), 70%
所有参与者将在两个研究期间内，于7天内摄入18份50毫升氘化水（2H2O/D2O），以评估肝脏的从头脂肪生成。 示踪剂富集度将在血液和唾液中测定。
其他名称：
  • 重水
诊断测试：胰岛素抑制试验（IST）
参与者接受为期3小时的静脉输注，包括常规胰岛素（每分钟每平方米32毫单位）、醋酸奥曲肽（25微克推注+每分钟每平方米0.27微克持续输注）和20%葡萄糖水溶液（每分钟每平方米267毫克持续输注）。 胰岛素抵抗反映为操作最后30分钟内的稳态血浆葡萄糖（SSPG）。 在两个研究阶段结束时均进行IST，以确定安慰剂与二氮嗪对胰岛素敏感性的影响。
安慰剂比较：安慰剂 / 安慰剂
在第一个为期1周的研究阶段，参与者将在7天内摄入14剂安慰剂溶液。 在第二个为期1周的研究阶段（4-12周后），参与者将再次摄入安慰剂溶液（7天内14剂）。 将通过用标签完全覆盖单剂量口服注射器来实现盲法。 20%的参与者将被随机分配到该组。
药品：安慰剂
风味近似安慰剂由薄荷提取物配制于健怡奎宁水中，使用黄原胶增稠，以标签遮挡的单次使用口服注射器提供，剂量为每公斤40微升。 在第一周研究期间，80%的参与者将接受安慰剂（7天内14剂），而20%的参与者将在4-12周后的第二研究期间额外接受7天内14剂安慰剂。
其他名称：
  • 安慰剂溶液
药品：氘代水 (2H2O/D2O), 70%
所有参与者将在两个研究期间内，于7天内摄入18份50毫升氘化水（2H2O/D2O），以评估肝脏的从头脂肪生成。 示踪剂富集度将在血液和唾液中测定。
其他名称：
  • 重水
诊断测试：胰岛素抑制试验（IST）
参与者接受为期3小时的静脉输注，包括常规胰岛素（每分钟每平方米32毫单位）、醋酸奥曲肽（25微克推注+每分钟每平方米0.27微克持续输注）和20%葡萄糖水溶液（每分钟每平方米267毫克持续输注）。 胰岛素抵抗反映为操作最后30分钟内的稳态血浆葡萄糖（SSPG）。 在两个研究阶段结束时均进行IST，以确定安慰剂与二氮嗪对胰岛素敏感性的影响。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
肝脏新生脂质生成（绝对值）
大体时间：第8天和第16天研究
新合成脂肪酸掺入血清或极低密度脂蛋白 (VLDL) 甘油三酯 (TG) 的百分比（单位：%）
第8天和第16天研究
肝脏内源性脂肪生成（相对/变化）
大体时间：研究第8天和第16天
新合成脂肪酸掺入血清或极低密度脂蛋白甘油三酯的百分比（单位：倍数差异和/或Δ%）
研究第8天和第16天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
胰岛素抑制试验（IST）期间的稳态血浆葡萄糖（SSPG）
大体时间：在每个3小时胰岛素抑制试验（IST）方案的150、160、170和180分钟时间点
每次胰岛素抑制试验结束时，在30分钟稳态期间每10分钟测量一次血浆葡萄糖（单位：mg/dL）
在每个3小时胰岛素抑制试验（IST）方案的150、160、170和180分钟时间点
空腹血浆/血清胰岛素（绝对值）
大体时间：研究第8天和第16天
测量服用二氮嗪 2 mpk 与安慰剂治疗期间空腹内源性胰岛素水平（单位：微国际单位[µIU]/mL）。
研究第8天和第16天
空腹血浆/血清胰岛素（相对/变化）
大体时间：研究第8天和第16天
测量在二氮嗪2 mpk治疗期间与安慰剂相比的空腹内源性胰岛素水平（单位：倍数差异和/或μIU/mL变化）。
研究第8天和第16天
空腹血浆葡萄糖
大体时间：研究第8天和第16天
在二氮嗪 2 mpk 与安慰剂治疗期间测量空腹血浆葡萄糖水平（单位：mg/dL）。
研究第8天和第16天
空腹血清或血浆甘油三酯
大体时间：研究第8天和第16天
测量在服用二氮嗪 2 mpk 与安慰剂治疗期间的空腹血浆或血清甘油三酯水平（单位：mg/dL）。
研究第8天和第16天
空腹血浆游离脂肪酸
大体时间：研究第8天和第16天
在二氮嗪 2 mpk 与安慰剂治疗期间空腹血浆游离脂肪酸水平的测量（单位：mmol/L）。
研究第8天和第16天

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
皮肤脂肪新生
大体时间：3小时
健康皮肤及（若存在）炎症性皮肤病变皮肤中新合成脂肪酸在皮脂中的掺入百分比（单位：%）
3小时
体水（在血液中测量）中的氘示踪剂富集
大体时间：研究第8天和第16天
用氘化水（2H2O/D2O）富集体内总水量（单位：%）
研究第8天和第16天
体液（唾液）中的氘示踪剂富集度
大体时间：研究第8天和第16天
用氘水（2H2O/D2O）富集体内总水含量（单位：%）
研究第8天和第16天
皮脂中的氘示踪剂富集
大体时间：3小时
用氘代水（2H2O/D2O）富集皮脂（单位：%）
3小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Columbia University

合作者

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
University of California, Berkeley
Heidelberg University

调查人员

  • 首席研究员：Joshua R Cook, MD, PhD、Columbia University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2026年7月1日

初级完成 (估计的)

2029年9月30日

研究完成 (估计的)

2029年9月30日

研究注册日期

首次提交

2026年2月4日

首先提交符合 QC 标准的

2026年2月4日

首次发布 (实际的)

2026年2月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年7月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年7月1日

最后验证

2026年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AAAV7588
  • K23DK140614 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

是的

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