Efecto de la reducción de insulina sobre la lipogénesis

Criterios de inclusión:

• Adultos de 18 a 65 años
• Índice de masa corporal de 30-45 kg/m²
• Capacidad de comprender inglés y/o español escrito y hablado
• Capacidad de realizar análisis de laboratorio previos a la aleatorización e iniciar el protocolo del estudio dentro de los 60 días posteriores a la determinación de la elegibilidad

• Presencia de enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD) no complicada mediante elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE)

  • Puntuación de esteatosis S1-S3
  • Puntuación de fibrosis F0-F2 (Nota: si hay un resultado de VCTE disponible de los últimos 6 meses, no es necesario repetir la VCTE para fines del estudio)

• Evidencia de resistencia a la insulina, representada por cualquiera o todos los siguientes criterios:

  • Cumplir cualquiera de las definiciones de la Asociación Americana de Diabetes para prediabetes o glucosa alterada en ayunas (IFG) en los análisis de cribado:

    • Prediabetes: Hemoglobina A1c 5,7-6,4%
    • IFG: glucosa plasmática de 100-125 mg/dL después de ≥ 8 horas de ayuno
  • Puntuación del Modelo Homeostático de Resistencia a la Insulina (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hiperinsulinemia en ayunas (nivel de insulina en ayunas ≥ 13 µU/mL) en los análisis de cribado
• Consentimiento informado por escrito (en inglés o español) y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico) obtenida del participante antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de cribado.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para proporcionar consentimiento informado en inglés o español

• Problemas que surjan durante la visita de cribado (cualquiera de los siguientes):

  • Pérdida de peso documentada de ≥ 5,0% del peso basal en los 3 meses anteriores

  • Presión arterial anormal (incluyendo bajo tratamiento, si está prescrito)

    • Presión arterial sistólica (PAS) < 90 mm Hg o > 160 mm Hg, y/o
    • Presión arterial diastólica (PAD) < 60 mm Hg o > 100 mm Hg
  • Frecuencia cardíaca en reposo < 55 lpm o ≥ 110 lpm
  • Electrocardiograma de cribado anormal (o si está archivado, realizado dentro de los 90 días anteriores)

  • Evidencia de laboratorio de diabetes mellitus:

    • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%, y/o
    • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL
  • Prueba cualitativa de β-gonadotropina coriónica humana (β-hCG, es decir, prueba de embarazo) positiva en mujeres con potencial de procrear
  • Anomalías de la función hepática: transaminasas (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa) > 3,0 veces el límite superior normal, y/o bilirrubina total > 1,25 veces el límite superior normal
  • Triglicéridos en ayunas de cribado anormales > 500 mg/dL
  • Electrolitos séricos de cribado anormales considerados clínicamente significativos según el juicio clínico del investigador principal
  • Creatinina equivalente a una tasa de filtración glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m²

  • Anomalías en los recuentos sanguíneos de cribado (cualquiera de los siguientes):

    • Hemoglobina < 10 g/dL
    • Recuento de leucocitos por debajo del límite inferior normal para el sexo
    • Recuento de plaquetas por debajo del límite inferior normal para el sexo
  • Nivel de ácido úrico por encima del límite superior normal

• Problemas reproductivos

  • Mujeres actualmente embarazadas (verificado por β-hCG sérica y/o urinaria)
  • Mujeres actualmente en período de lactancia

• Problemas relacionados con el metabolismo de la glucosa

  • Antecedentes de haber cumplido cualquiera de las definiciones de diabetes mellitus (es decir, diabetes manifiesta) de la Asociación Americana de Diabetes:

    • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%
    • Glucosa plasmática ≥ 126 mg/dL después de 8 horas de ayuno
    • Glucosa plasmática ≥ 200 mg/dL a las 2 horas después de la ingestión de una carga de 75 g de glucosa
    • Glucosa plasmática aleatoria ≥ 200 mg/dL asociada con síntomas hiperglucémicos típicos, cetoacidosis diabética o estado hiperglucémico-hiperosmolar
  • Antecedentes de diabetes mellitus gestacional dentro de los 5 años anteriores
  • Uso de medicamentos antidiabéticos, excepto metformina, dentro de los 90 días previos al cribado
  • Preocupación clínica por deficiencia absoluta de insulina (por ejemplo, diabetes tipo 1, enfermedad pancreática)

• Problemas relacionados con el metabolismo de los lípidos

  • Diagnósticos conocidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar o hiperquilomicronemia familiar
  • Uso de fibratos, ácidos grasos omega-3 de concentración prescrita o niacina en dosis altas dentro de los 90 días previos al cribado:

• Antecedentes médicos conocidos y documentados (es decir, no deben ser evaluados/examinados nuevamente para fines del estudio), en el momento del cribado, de cualquiera de las siguientes condiciones médicas:

  • Patología pancreática, incluyendo pero no limitado a neoplasia, pancreatitis, pancreatectomía

  • Enfermedad cardiovascular (N.B. la hipertensión no complicada no es excluyente)

    • Enfermedad cardiovascular aterosclerótica: angina estable o inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, o ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial periférica (claudicación), uso de terapia antiplaquetaria dual (aspirina + inhibidor P2Y12), antecedentes de intervención coronaria percutánea
    • Arritmias cardíacas
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier clase de la Asociación del Corazón de Nueva York
    • Enfermedad valvular cardíaca sintomática (por ejemplo, estenosis aórtica)
    • Hipertensión pulmonar
  • Enfermedad renal crónica, estadio 3 o superior (tasa de filtración glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m²), de cualquier causa

  • Enfermedad hepática crónica distinta de la MASLD no complicada, incluyendo pero no limitado a:

    • Fibrosis hepática avanzada, determinada por pruebas no invasivas, incluyendo puntuaciones de fibrosis F3-F4 en VCTE
    • Cirrosis de cualquier etiología
    • Hepatitis autoinmune u otro trastorno reumatológico que afecte al hígado
    • Biliopatía (por ejemplo, colangitis esclerosante progresiva, colangitis biliar primaria)
    • Infección hepática crónica (por ejemplo, hepatitis viral, infestación parasitaria)
    • Carcinoma hepatocelular
    • Trastornos infiltrativos (por ejemplo, sarcoidosis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson)
  • Gota
  • Infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Condiciones de malabsorción
  • Trastorno convulsivo activo (incluyendo controlado con fármacos antiepilépticos)
  • Enfermedades psiquiátricas que están o han estado descompensadas dentro de 1 año del cribado, y/o requieren el uso de fármacos antipsicóticos asociados con aumento de peso significativo/disfunción metabólica (por ejemplo, clozapina, olanzapina), inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o litio
  • Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
  • Otras endocrinopatías clínicamente significativas
  • Enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) o cualquier uso requerido de anticoagulación terapéutica
  • Neoplasia maligna activa, o neoplasia benigna hormonalmente activa, excepto permitidos para cáncer de piel no melanoma y cáncer de tiroides diferenciado (solo estadio I)
  • Preocupación clínica por mayor riesgo de sobrecarga de volumen o hipotensión (PAS <90 y/o PAD <60 mm Hg), incluyendo debido a medicamentos y/o problemas cardíacos/hepáticos/renales, como se enumeró anteriormente
• Preocupación clínica por mayor riesgo de sobrecarga de volumen o hipotensión (PAS <90 y/o PAD <60 mm Hg), incluyendo debido a medicamentos y/o problemas cardíacos/hepáticos/renales, como se enumeró anteriormente

• Uso de ciertos medicamentos actualmente o dentro de los 90 días previos al cribado:

  • Medicamentos prescritos utilizados para cualquiera de las indicaciones en la lista anterior de condiciones excluyentes, o su uso dentro de los 90 días previos al cribado, excepto permitidos para:

    • Estatinas para la prevención primaria de enfermedad cardiovascular
    • Uso de fármacos prescritos para indicaciones distintas de los diagnósticos/propósitos excluyentes enumerados anteriormente (por ejemplo, fármacos antiepilépticos no hidantoínicos utilizados para indicaciones no convulsivas, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina/antagonista del receptor de angiotensina utilizado para hipertensión no complicada en lugar de para insuficiencia cardíaca congestiva, etc.)
    • Fármacos vasodilatadores para cualquier indicación: hidralazina, nitratos, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafil, tadalafil), minoxidil (oral)
    • Fenitoína o fosphenitoína para cualquier indicación
    • Corticosteroides orales o parenterales (en dosis superiores a prednisona 5 mg diarios, o equivalente) durante más de 3 días dentro de los 90 días anteriores; se permiten formulaciones tópicas e inhaladas

• Antecedentes de ciertas cirugías de pérdida de peso (bariátricas), incluyendo:

  • Bypass gástrico en Y de Roux
  • Derivación biliopancreática
  • Procedimientos restrictivos (banda gástrica laparoscópica, gastrectomía vertical) realizados dentro del último año
• Preocupación clínica por consumo excesivo de alcohol, incluyendo basado en revisión de historial clínico y/o por informe del participante de consumir más de 14 bebidas estándar por semana para hombres o más de 7 bebidas estándar por semana para mujeres
• Uso regular de tabaco, ya sea diario o un promedio de al menos 1 cigarrillo por día, y/o vapeo de nicotina más de 1 día por semana
• Prueba de drogas en orina positiva, excepto para medicamentos prescritos legalmente o positividad para marihuana/tetrahidrocannabinol, siempre que el participante acuerde no usarla durante el mismo período en que se abstendrá del alcohol)
• Ritmo circadiano atípico, como debido a trabajo por turnos nocturnos, dentro de los 30 días del cribado o previsto dentro de los 30 días de cada período de tratamiento
• Antecedentes de infección grave o enfermedad febril en curso dentro de los 14 días del cribado
• Cualquier otra enfermedad, condición o valor de laboratorio que, en opinión del investigador, colocaría al participante en un riesgo inaceptable y/o interferiría con el análisis de los datos del estudio.
• Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones del producto medicinal (incluyendo fármacos sulfa), otros productos biológicos, equipo de infusión intravenosa (IV), plásticos, adhesivo o silicona, antecedentes de reacciones en el sitio de infusión con administración IV de otros medicamentos, o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso según el criterio del investigador.
• Inscripción concurrente en otro estudio clínico de cualquier terapia farmacológica en investigación o uso de cualquier producto biológico dentro de 5 vidas medias de un agente o producto biológico en investigación