Effetto dell'Abbassamento dell'Insulina sulla Lipogenesi

Criteri di inclusione:

• Adulti di età compresa tra 18 e 65 anni
• Indice di massa corporea compreso tra 30 e 45 kg/m²
• In grado di comprendere l'inglese e/o lo spagnolo scritto e parlato
• In grado di effettuare gli esami di laboratorio pre-randomizzazione e avviare il protocollo di studio entro 60 giorni dalla determinazione dell'idoneità

• Presenza di malattia del fegato grasso associata a disfunzione metabolica non complicata (MASLD) mediante elastografia transitoria a vibrazione controllata (VCTE)

  • Punteggio di steatosi S1-S3
  • Punteggio di fibrosi F0-F2 (Nota: se il risultato della VCTE è disponibile entro gli ultimi 6 mesi, non è necessario ripetere la VCTE per scopi di studio)

• Evidenza di insulino-resistenza, rappresentata da uno o tutti i seguenti criteri:

  • Soddisfare una delle definizioni dell'American Diabetes Association per prediabete o alterata glicemia a digiuno (IFG) negli esami di screening:

    • Prediabete: Emoglobina A1c 5,7-6,4%
    • IFG: glucosio plasmatico di 100-125 mg/dL dopo un digiuno di ≥ 8 ore
  • Punteggio del modello di omeostasi dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Iperinsulinemia a digiuno (livello di insulina a digiuno ≥ 13 μU/mL) negli esami di screening
• Consenso informato scritto (in inglese o spagnolo) e qualsiasi autorizzazione localmente richiesta (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act) ottenuta dal partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di fornire il consenso informato in inglese o spagnolo

• Problemi emersi durante la visita di screening (uno dei seguenti):

  • Dimostrata perdita di peso ≥ 5,0% rispetto al basale nei precedenti 3 mesi

  • Pressione arteriosa anormale (anche in trattamento, se prescritto)

    • Pressione sistolica (SBP) < 90 mmHg o > 160 mmHg, e/o
    • Pressione diastolica (DBP) < 60 mmHg o > 100 mmHg
  • Frequenza cardiaca a riposo < 55 bpm o ≥ 110 bpm
  • Elettrocardiogramma di screening anormale (o, se disponibile, eseguito nei precedenti 90 giorni)

  • Evidenza di laboratorio di diabete mellito:

    • Emoglobina A1c ≥ 6,5%, e/o
    • Glucosio plasmatico a digiuno ≥ 126 mg/dL
  • Test qualitativo sierico positivo per β-gonadotropina corionica umana (β-hCG, cioè test di gravidanza) in donne in età fertile
  • Anomalie della funzionalità epatica: transaminasi (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi) > 3,0 volte il limite superiore del normale, e/o bilirubina totale > 1,25 volte il limite superiore del normale
  • Trigliceridi a digiuno di screening anormali > 500 mg/dL
  • Elettroliti sierici di screening anormali considerati clinicamente significativi secondo il giudizio clinico del PI
  • Creatinina corrispondente a una velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min/1,73 m²

  • Esami del sangue di screening anormali (uno dei seguenti):

    • Emoglobina < 10 g/dL
    • Conteggio dei globuli bianchi al di sotto del limite inferiore del normale per sesso
    • Conteggio delle piastrine al di sotto del limite inferiore del normale per sesso
  • Livello di acido urico al di sopra del limite superiore del normale

• Problemi riproduttivi

  • Donne attualmente in gravidanza (testato con β-hCG sierico e/o urinario)
  • Donne attualmente in allattamento

• Problemi legati al metabolismo del glucosio

  • Storia di aver soddisfatto una qualsiasi delle definizioni dell'American Diabetes Association di diabete mellito (cioè, diabete manifesto):

    • Emoglobina A1c ≥ 6,5%
    • Glucosio plasmatico ≥ 126 mg/dL dopo 8 ore di digiuno
    • Glucosio plasmatico di ≥ 200 mg/dL a 2 ore dopo ingestione di un carico di 75 g di glucosio
    • Glucosio plasmatico casuale ≥ 200 mg/dL associato a tipici sintomi iperglicemici, chetoacidosi diabetica o stato iperglicemico-iperosmolare
  • Storia di diabete mellito gestazionale nei precedenti 5 anni
  • Uso di farmaci antidiabetici tranne la metformina nei 90 giorni precedenti lo screening
  • Preoccupazione clinica per carenza assoluta di insulina (ad esempio, diabete di tipo 1, malattia pancreatica)

• Problemi legati al metabolismo lipidico

  • Diagnosi note di ipercolesterolemia familiare, iperlipidemia combinata familiare o iperchilomicronemia familiare
  • Uso di fibrati, acidi grassi omega-3 a forza prescrittiva o niacina ad alto dosaggio nei 90 giorni precedenti lo screening:

• Storia nota e documentata (cioè, da non sottoporre a nuovo screening/test per scopi di studio), al momento dello screening, di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

  • Patologia pancreatica, inclusa ma non limitata a neoplasia, pancreatite, pancreatectomia

  • Malattia cardiovascolare (N.B. l'ipertensione non complicata non è esclusiva)

    • Malattia cardiovascolare aterosclerotica: angina stabile o instabile, infarto miocardico, ictus ischemico o emorragico, o attacco ischemico transitorio, malattia arteriosa periferica (claudicatio), uso di terapia antiaggregante doppia (aspirina + inibitore P2Y12), storia di intervento coronarico percutaneo
    • Anomalie del ritmo cardiaco
    • Insufficienza cardiaca congestizia di qualsiasi classe della New York Heart Association
    • Malattia valvolare cardiaca sintomatica (ad esempio, stenosi aortica)
    • Ipertensione polmonare
  • Malattia renale cronica, stadio 3 o superiore (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min/1,73 m²), di qualsiasi causa

  • Malattia epatica cronica diversa dalla MASLD non complicata, inclusa ma non limitata a:

    • Fibrosi epatica avanzata, determinata da test non invasivi, inclusi punteggi di fibrosi F3-F4 su VCTE
    • Cirrosi di qualsiasi eziologia
    • Epatite autoimmune o altro disturbo reumatologico che colpisce il fegato
    • Biliopatia (ad esempio, colangite sclerosante progressiva, colangite biliare primaria)
    • Infezione epatica cronica (ad esempio, epatite virale, infestazione parassitaria)
    • Carcinoma epatocellulare
    • Disturbi infiltrativi (ad esempio, sarcoidosi, emocromatosi, malattia di Wilson)
  • Gotta
  • Infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  • Condizioni di malassorbimento
  • Disturbo convulsivo attivo (incluso controllato con farmaci antiepilettici)
  • Malattie psichiatriche che sono o sono state scompensate entro 1 anno dallo screening, e/o richiedono l'uso di farmaci antipsicotici associati a significativo aumento di peso/disfunzione metabolica (ad esempio, clozapina, olanzapina), inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici o litio
  • Carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)
  • Altre endocrinopatie clinicamente significative
  • Malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o qualsiasi uso richiesto di anticoagulazione terapeutica
  • Neoplasia maligna attiva, o neoplasia benigna ormonalmente attiva, ad eccezione di concessioni per il cancro della pelle non melanoma e il cancro della tiroide differenziato (solo stadio I)
  • Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di sovraccarico di volume o ipotensione (SBP <90 e/o DBP <60 mmHg), inclusa a causa di farmaci e/o problemi cardiaci/epatici/renali, come elencato sopra
• Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di sovraccarico di volume o ipotensione (SBP <90 e/o DBP <60 mmHg), inclusa a causa di farmaci e/o problemi cardiaci/epatici/renali, come elencato sopra

• Uso di determinati farmaci attualmente o entro 90 giorni prima dello screening:

  • Farmaci prescritti utilizzati per una qualsiasi delle indicazioni nell'elenco precedente di condizioni escluse, o il loro uso entro 90 giorni prima dello screening, ad eccezione di concessioni per:

    • Statine per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari
    • Uso di farmaci prescritti per indicazioni diverse dalle diagnosi/scopi esclusivi sopra elencati (ad esempio, farmaci antiepilettici non idantoinici utilizzati per indicazioni non convulsive, inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina/bloccante del recettore dell'angiotensina utilizzato per ipertensione non complicata piuttosto che per insufficienza cardiaca congestizia, ecc.)
    • Farmaci vasodilatatori per qualsiasi indicazione: idralazina, nitrati, inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio, sildenafil, tadalafil), minoxidil (orale)
    • Fenitoina o fosfenitoina per qualsiasi indicazione
    • Corticosteroidi orali o parenterali (a dosi superiori a 5 mg al giorno di prednisone, o equivalente) per più di 3 giorni entro i precedenti 90 giorni; sono consentite formulazioni topiche e inalate

• Storia di determinate chirurgie per la perdita di peso (bariatriche), inclusa:

  • Bypass gastrico Roux-en-Y
  • Diversione biliopancreatica
  • Procedure restrittive (lap band, gastrectomia a manica) eseguite nell'ultimo anno
• Preoccupazione clinica per abuso di alcol, inclusa sulla base della revisione della cartella e/o della segnalazione del partecipante di consumare più di 14 bevande standard a settimana per i maschi o più di 7 bevande standard a settimana per le femmine
• Uso regolare di tabacco, sia giornaliero o una media di almeno 1 sigaretta al giorno, e/o svapo di nicotina più di 1 giorno a settimana
• Test delle urine per droghe positivo, ad eccezione di farmaci prescritti legalmente o positività per marijuana/tetraidrocannabinolo, a condizione che il partecipante accetti di non usarlo durante lo stesso periodo in cui si asterrà dall'alcol)
• Ritmo circadiano atipico, ad esempio a causa del lavoro notturno, entro 30 giorni dallo screening o previsto entro 30 giorni da ciascun periodo di trattamento
• Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 14 giorni dallo screening
• Qualsiasi altra malattia o condizione o valore di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, porrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
• Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del prodotto medicinale (inclusi i farmaci sulfamidici), altri biologici, attrezzature per infusione endovenosa (IV), materie plastiche, adesivo o silicone, storia di reazioni nel sito di infusione con somministrazione IV di altri medicinali, o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso a giudizio dello sperimentatore.
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico di qualsiasi terapia farmacologica sperimentale o uso di qualsiasi biologico entro 5 emivite di un agente o biologico sperimentale