Efeito da Redução da Insulina na Lipogénese

Critérios de Inclusão:

• Adultos com idades entre 18-65 anos
• Índice de massa corporal de 30-45 kg/m2
• Capaz de compreender inglês e/ou espanhol escrito e falado
• Capaz de realizar análises de rastreio pré-randomização e iniciar o protocolo do estudo dentro de 60 dias após a determinação da elegibilidade

• Presença de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica não complicada (MASLD) por elastografia transitória controlada por vibração (VCTE)

  • Pontuação de esteatose S1-S3
  • Pontuação de fibrose F0-F2 (Nota: se o resultado da VCTE estiver disponível nos últimos 6 meses, não é necessário repetir a VCTE para fins do estudo)

• Evidência de resistência à insulina, representada por qualquer ou todos os seguintes critérios:

  • Preencher qualquer uma das definições da Associação Americana de Diabetes para pré-diabetes ou glicemia em jejum alterada (IFG) nas análises de rastreio:

    • Pré-diabetes: Hemoglobina A1c 5,7-6,4%
    • IFG: glicose plasmática de 100-125 mg dL-1 após jejum ≥ 8 horas
  • Pontuação do Modelo Homeostático de Resistência à Insulina (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hiperinsulinemia em jejum (nível de insulina em jejum ≥ 13 μU/mL) nas análises de rastreio
• Consentimento informado por escrito (em inglês ou espanhol) e qualquer autorização localmente exigida (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguros de Saúde) obtida do participante antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de rastreio.

Critérios de Exclusão:

• Incapaz de fornecer consentimento informado em inglês ou espanhol

• Preocupações surgidas na visita de rastreio (qualquer uma das seguintes):

  • Perda de peso documentada de ≥ 5,0% do valor basal nos últimos 3 meses

  • Tensão arterial anormal (incluindo sob tratamento, se prescrito)

    • Tensão arterial sistólica (TAS) < 90 mm Hg ou > 160 mm Hg, e/ou
    • Tensão arterial diastólica (TAD) < 60 mm Hg ou > 100 mm Hg
  • Frequência cardíaca em repouso < 55 bpm ou ≥ 110 bpm
  • Eletrocardiograma de rastreio anormal (ou se disponível no registo, realizado nos últimos 90 dias)

  • Evidência laboratorial de diabetes mellitus:

    • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%, e/ou
    • Glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL
  • Teste qualitativo sérico positivo de β-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG, ou seja, teste de gravidez) em mulheres em idade fértil
  • Anormalidades da função hepática: transaminases (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase) > 3,0 x o limite superior do normal, e/ou bilirrubina total > 1,25 x o limite superior do normal
  • Triglicerídeos em jejum de rastreio anormais > 500 mg/dL
  • Eletrólitos séricos de rastreio anormais considerados clinicamente significativos de acordo com o julgamento clínico do investigador principal
  • Creatinina equivalente a taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2

  • Hemograma de rastreio anormal (qualquer um dos seguintes):

    • Hemoglobina < 10 g/dL
    • Contagem de leucócitos abaixo do limite inferior do normal para o sexo
    • Contagem de plaquetas abaixo do limite inferior do normal para o sexo
  • Nível de ácido úrico acima do limite superior do normal

• Preocupações reprodutivas

  • Mulheres atualmente grávidas (testado por β-hCG sérico e/ou urinário)
  • Mulheres atualmente a amamentar

• Preocupações relacionadas com o metabolismo da glicose

  • Histórico de ter preenchido qualquer uma das definições da Associação Americana de Diabetes para diabetes mellitus (ou seja, diabetes manifesta):

    • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%
    • Glicose plasmática ≥ 126 mg/dL após jejum de 8 horas
    • Glicose plasmática de ≥ 200 mg/dL às 2 horas após ingestão de uma carga de 75 g de glicose
    • Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dL associada a sintomas hiperglicémicos típicos, cetoacidose diabética ou estado hiperglicémico-hiperosmolar
  • Histórico de diabetes mellitus gestacional nos últimos 5 anos
  • Uso de medicamentos antidiabéticos exceto metformina nos 90 dias anteriores ao rastreio
  • Preocupação clínica para deficiência absoluta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, doença pancreática)

• Preocupações relacionadas com o metabolismo lipídico

  • Diagnósticos conhecidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada ou hiperquilomicronemia familiar
  • Uso de fibratos, ácidos gordos ómega-3 de prescrição ou niacina em dose elevada nos 90 dias anteriores ao rastreio:

• Histórico conhecido e documentado (ou seja, não deve ser rastreado/testado de novo para fins do estudo), no momento do rastreio, de qualquer uma das seguintes condições médicas:

  • Patologia pancreática, incluindo mas não limitada a neoplasia, pancreatite, pancreatectomia

  • Doença cardiovascular (N.B. hipertensão não complicada não é exclusiva)

    • Doença cardiovascular aterosclerótica: angina estável ou instável, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico, ou ataque isquémico transitório, doença arterial periférica (claudicação), uso de terapia antiplaquetária dupla (aspirina + inibidor P2Y12), histórico de intervenção coronária percutânea
    • Anormalidades do ritmo cardíaco
    • Insuficiência cardíaca congestiva de qualquer classe da Associação de Coração de Nova Iorque
    • Doença valvular cardíaca sintomática (por exemplo, estenose aórtica)
    • Hipertensão pulmonar
  • Doença renal crónica, Estágio 3 ou superior (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/ 1,73 m2), de qualquer causa

  • Doença hepática crónica além da MASLD não complicada, incluindo mas não limitada a:

    • Fibrose hepática avançada, determinada por testes não invasivos, incluindo pontuações de fibrose F3-F4 na VCTE
    • Cirrose de qualquer etiologia
    • Hepatite autoimune ou outro distúrbio reumatológico que afete o fígado
    • Biliopatia (por exemplo, colangite esclerosante progressiva, colangite biliar primária)
    • Infeção hepática crónica (por exemplo, hepatite viral, infestação parasitária)
    • Carcinoma hepatocelular
    • Distúrbios infiltrativos (por exemplo, sarcoidose, hemocromatose, doença de Wilson)
  • Gota
  • Infeção crónica com vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Condições de má absorção
  • Distúrbio convulsivo ativo (incluindo controlado com fármacos antiepiléticos)
  • Doenças psiquiátricas que estão ou estiveram descompensadas dentro de 1 ano do rastreio, e/ou requerem uso de fármacos antipsicóticos associados a ganho de peso/disfunção metabólica significativa (por exemplo, clozapina, olanzapina), inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos ou lítio
  • Deficiência conhecida de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
  • Outras endocrinopatias clinicamente significativas
  • Doença tromboembólica venosa (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou qualquer uso necessário de anticoagulação terapêutica
  • Neoplasia maligna ativa, ou neoplasia benigna hormonalmente ativa, exceto permissões para cancro de pele não melanoma e cancro da tiroide diferenciado (apenas Estágio I)
  • Preocupação clínica para risco aumentado de sobrecarga de volume ou hipotensão (TAS <90 e/ou TAD <60 mm Hg), incluindo devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/hepáticos/renais, conforme listado acima
• Preocupação clínica para risco aumentado de sobrecarga de volume ou hipotensão (TAS <90 e/ou TAD <60 mm Hg), incluindo devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/hepáticos/renais, conforme listado acima

• Uso de certos medicamentos atualmente ou dentro de 90 dias antes do rastreio:

  • Medicamentos prescritos usados para qualquer uma das indicações na lista anterior de condições excluídas, ou seu uso dentro de 90 dias antes do rastreio, exceto permissões para:

    • Estatinas para prevenção primária de doença cardiovascular
    • Uso de fármacos prescritos para indicações diferentes dos diagnósticos/fins exclusivos listados acima (por exemplo, fármacos antiepiléticos não hidantoínicos usados para indicações não convulsivas, inibidor da enzima conversora da angiotensina/bloqueador do recetor da angiotensina usado para hipertensão não complicada em vez de insuficiência cardíaca congestiva, etc.)
    • Fármacos vasodilatadores para qualquer indicação: hidralazina, nitratos, inibidores da fosfodiesterase-5 (por exemplo, sildenafil, tadalafil), minoxidil (oral)
    • Fenitoína ou fosphenitoína para qualquer indicação
    • Corticosteroides orais ou parenterais (em dose superior a prednisona 5 mg diários, ou equivalente) por mais de 3 dias dentro dos 90 dias anteriores; formulações tópicas e inaladas são permitidas

• Histórico de certas cirurgias de perda de peso (bariátricas), incluindo:

  • Bypass gástrico em Y-de-Roux
  • Desvio biliopancreático
  • Procedimentos restritivos (banda gástrica, gastrectomia vertical) realizados no último ano
• Preocupação clínica para uso excessivo de álcool, incluindo com base na revisão do registo e/ou pelo relato do participante de consumir mais de 14 bebidas padrão por semana para homens ou mais de 7 bebidas padrão por semana para mulheres
• Uso regular de tabaco, seja diariamente ou uma média de pelo menos 1 cigarro por dia, e/ou vaporização de nicotina mais de 1 dia por semana
• Rastreio urinário de drogas positivo, exceto para medicamentos legalmente prescritos ou positividade para marijuana/tetrahidrocanabinol, desde que o participante concorde em não usá-lo durante o mesmo período em que se absterá de álcool)
• Ritmo circadiano atípico, como devido a trabalho por turnos noturnos, dentro de 30 dias do rastreio ou esperado dentro de 30 dias de cada período de tratamento
• Histórico de infeção grave ou doença febril em curso dentro de 14 dias do rastreio
• Qualquer outra doença ou condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador, colocaria o participante em risco inaceitável e/ou interferiria com a análise dos dados do estudo.
• Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do produto medicinal (incluindo fármacos sulfa), outras biológicas, equipamento de infusão intravenosa (IV), plásticos, adesivo ou silicone, histórico de reações no local de infusão com administração IV de outros medicamentos, ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso conforme julgado pelo investigador.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico de qualquer terapia medicamentosa investigacional ou uso de qualquer biológica dentro de 5 meias-vidas de um agente ou biológica investigacional