Влияние снижения уровня инсулина на липогенез

Критерии включения:

• Взрослые в возрасте 18–65 лет
• Индекс массы тела 30–45 кг/м²
• Способность понимать письменный и устный английский и/или испанский язык
• Возможность проведения лабораторных исследований до рандомизации и начала протокола исследования в течение 60 дней после определения соответствия критериям

• Наличие неосложненного метаболически ассоциированного стеатоза печени (MASLD) по данным вибрационно-контролируемой транзиентной эластографии (VCTE)

  • Степень стеатоза S1–S3
  • Степень фиброза F0–F2 (Примечание: если результат VCTE доступен за последние 6 месяцев, повторное проведение VCTE для целей исследования не требуется)

• Признаки инсулинорезистентности, представленные любым или всеми следующими критериями:

  • Соответствие одному из определений Американской диабетической ассоциации для преддиабета или нарушенной гликемии натощак (IFG) по результатам скрининговых лабораторных исследований:

    • Преддиабет: гемоглобин A1c 5,7–6,4%
    • IFG: уровень глюкозы плазмы 100–125 мг/дл после голодания ≥8 ч
  • Показатель инсулинорезистентности по модели гомеостаза (HOMA-IR) ≥2,73
• Гиперинсулинемия натощак (уровень инсулина натощак ≥13 мкЕд/мл) по результатам скрининговых лабораторных исследований
• Получение письменного информированного согласия (на английском или испанском языке) и любых требуемых локально разрешений (например, в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования) от участника до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерии исключения:

• Неспособность предоставить информированное согласие на английском или испанском языке

• Проблемы, выявленные во время скринингового визита (любое из следующего):

  • Документированная потеря веса ≥5,0% от исходного уровня в течение предыдущих 3 месяцев

  • Аномальное артериальное давление (включая на фоне лечения, если назначено)

    • Систолическое артериальное давление (САД) <90 мм рт. ст. или >160 мм рт. ст., и/или
    • Диастолическое артериальное давление (ДАД) <60 мм рт. ст. или >100 мм рт. ст.
  • Частота сердечных сокращений в покое <55 уд./мин или ≥110 уд./мин
  • Аномальная скрининговая электрокардиограмма (или, если имеется в карте, выполненная в течение предыдущих 90 дней)

  • Лабораторные признаки сахарного диабета:

    • Гемоглобин A1c ≥6,5%, и/или
    • Уровень глюкозы плазмы натощак ≥126 мг/дл
  • Положительный качественный сывороточный тест на β-хорионический гонадотропин (β-ХГЧ, т.е. тест на беременность) у женщин детородного возраста
  • Нарушения функции печени: трансаминазы (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза) >3,0 × верхней границы нормы, и/или общий билирубин >1,25 × верхней границы нормы
  • Аномальный уровень триглицеридов натощак при скрининге >500 мг/дл
  • Аномальные сывороточные электролиты при скрининге, которые считаются клинически значимыми по клиническому суждению главного исследователя
  • Креатинин, соответствующий расчетной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²

  • Аномальные показатели крови при скрининге (любое из следующего):

    • Гемоглобин <10 г/дл
    • Количество лейкоцитов ниже нижней границы нормы для пола
    • Количество тромбоцитов ниже нижней границы нормы для пола
  • Уровень мочевой кислоты выше верхней границы нормы

• Проблемы, связанные с репродукцией

  • Женщины, в настоящее время беременные (подтверждено сывороточным и/или мочевым тестом на β-ХГЧ)
  • Женщины, в настоящее время кормящие грудью

• Проблемы, связанные с метаболизмом глюкозы

  • Наличие в анамнезе соответствия любому из определений сахарного диабета по Американской диабетической ассоциации (т.е. явный диабет):

    • Гемоглобин A1c ≥6,5%
    • Уровень глюкозы плазмы ≥126 мг/дл после 8-часового голодания
    • Уровень глюкозы плазмы ≥200 мг/дл через 2 ч после приема 75 г глюкозы
    • Случайный уровень глюкозы плазмы ≥200 мг/дл, связанный с типичными симптомами гипергликемии, диабетическим кетоацидозом или гипергликемически-гиперосмолярным состоянием
  • Наличие в анамнезе гестационного сахарного диабета в течение предыдущих 5 лет
  • Прием противодиабетических препаратов, кроме метформина, в течение 90 дней до скрининга
  • Клинические подозрения на абсолютный дефицит инсулина (например, диабет 1 типа, заболевания поджелудочной железы)

• Проблемы, связанные с метаболизмом липидов

  • Известные диагнозы семейной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной гиперлипидемии или семейной гиперхиломикронемии
  • Прием фибратов, омега-3 жирных кислот рецептурной силы или высоких доз ниацина в течение 90 дней до скрининга:

• Известный, документированный анамнез (т.е. не вновь выявленный/проверенный для целей исследования) на момент скрининга любого из следующих медицинских состояний:

  • Патология поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь, неоплазией, панкреатитом, панкреатэктомией

  • Сердечно-сосудистые заболевания (Примечание: неосложненная гипертензия не является исключающим критерием)

    • Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание: стабильная или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, ишемический или геморрагический инсульт, или транзиторная ишемическая атака, заболевание периферических артерий (перемежающаяся хромота), применение двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + ингибитор P2Y12), наличие в анамнезе чрескожного коронарного вмешательства
    • Нарушения сердечного ритма
    • Застойная сердечная недостаточность любого класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    • Симптоматическое клапанное заболевание сердца (например, аортальный стеноз)
    • Легочная гипертензия
  • Хроническая болезнь почек 3 стадии или выше (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) любой причины

  • Хроническое заболевание печени, кроме неосложненного MASLD, включая, но не ограничиваясь:

    • Продвинутый фиброз печени, определенный с помощью неинвазивных тестов, включая степень фиброза F3–F4 по VCTE
    • Цирроз любой этиологии
    • Аутоиммунный гепатит или другие ревматологические заболевания, поражающие печень
    • Билиопатия (например, прогрессирующий склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит)
    • Хроническая инфекция печени (например, вирусный гепатит, паразитарная инвазия)
    • Гепатоцеллюлярная карцинома
    • Инфильтративные заболевания (например, саркоидоз, гемохроматоз, болезнь Вильсона)
  • Подагра
  • Хроническая инфекция вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Мальабсорбционные состояния
  • Активное судорожное расстройство (включая контролируемое противоэпилептическими препаратами)
  • Психические заболевания, которые декомпенсированы или были декомпенсированы в течение 1 года до скрининга, и/или требуют применения антипсихотических препаратов, связанных со значительным увеличением веса/метаболической дисфункцией (например, клозапин, оланзапин), ингибиторов моноаминоксидазы, трициклических антидепрессантов или лития
  • Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)
  • Другие клинически значимые эндокринопатии
  • Венозная тромбоэмболическая болезнь (глубокий венозный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии) или любое необходимое применение терапевтической антикоагуляции
  • Активное злокачественное новообразование или гормонально активная доброкачественная неоплазия, за исключением немеланомного рака кожи и дифференцированного рака щитовидной железы (только стадия I)
  • Клинические подозрения на повышенный риск объемной перегрузки или гипотензии (САД <90 и/или ДАД <60 мм рт. ст.), включая обусловленные лекарственными препаратами и/или проблемами с сердцем/печенью/почками, как указано выше
• Клинические подозрения на повышенный риск объемной перегрузки или гипотензии (САД <90 и/или ДАД <60 мм рт. ст.), включая обусловленные лекарственными препаратами и/или проблемами с сердцем/печенью/почками, как указано выше

• Прием определенных лекарственных препаратов в настоящее время или в течение 90 дней до скрининга:

  • Назначенные лекарственные препараты, используемые для любых показаний из предыдущего списка исключающих состояний, или их применение в течение 90 дней до скрининга, за исключением:

    • Статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
    • Применения препаратов, назначенных для показаний, отличных от перечисленных выше исключающих диагнозов/целей (например, негидантоиновые противоэпилептические препараты, используемые для несудорожных показаний, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/блокатор рецепторов ангиотензина, используемые для неосложненной гипертензии, а не для застойной сердечной недостаточности, и т.д.)
    • Вазодилатирующих препаратов для любых показаний: гидралазин, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, тадалафил), миноксидил (пероральный)
    • Фенитоина или фосфенитоина для любых показаний
    • Пероральных или парентеральных кортикостероидов (в дозе, превышающей эквивалент преднизолона 5 мг в сутки) более 3 дней в течение предыдущих 90 дней; разрешены топические и ингаляционные формы

• Наличие в анамнезе определенных операций по снижению веса (бариатрических), включая:

  • Шунтирование желудка по Ру
  • Билиопанкреатическое шунтирование
  • Рестриктивные процедуры (лапароскопическое бандажирование желудка, рукавная гастрэктомия), выполненные в течение последнего года
• Клинические подозрения на злоупотребление алкоголем, включая основанные на обзоре медицинской документации и/или сообщении участника о потреблении более 14 стандартных порций алкоголя в неделю для мужчин или более 7 стандартных порций алкоголя в неделю для женщин
• Регулярное употребление табака, ежедневно или в среднем не менее 1 сигареты в день, и/или вейпинг никотина более 1 дня в неделю
• Положительный анализ мочи на наркотики, за исключением законно назначенных лекарственных препаратов или положительного результата на марихуану/тетрагидроканнабинол, при условии, что участник соглашается не употреблять их в течение того же периода, что и воздерживаться от алкоголя)
• Атипичный циркадный ритм, например, из-за работы в ночную смену, в течение 30 дней до скрининга или ожидаемый в течение 30 дней каждого периода лечения
• Наличие в анамнезе тяжелой инфекции или текущего фебрильного заболевания в течение 14 дней до скрининга
• Любое другое заболевание или состояние или лабораторный показатель, которые, по мнению исследователя, подвергнут участника неприемлемому риску и/или помешают анализу данных исследования.
• Известная аллергия/гиперчувствительность к любому компоненту лекарственных форм (включая сульфаниламидные препараты), другим биологическим препаратам, внутривенному (ВВ) инфузионному оборудованию, пластику, клею или силикону, наличие в анамнезе реакций в месте инфузии при ВВ введении других лекарств, или текущая клинически значимая аллергия/гиперчувствительность по оценке исследователя.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании любого исследуемого лекарственного препарата или применение любых биологических препаратов в течение 5 периодов полувыведения исследуемого агента или биологического препарата