Effect van insulineverlaging op lipogenese

Inclusiecriteria:

• Volwassenen van 18-65 jaar
• Body mass index van 30-45 kg/m2
• In staat om geschreven en gesproken Engels en/of Spaans te begrijpen
• In staat om pre-randomisatiescreeningslaboratoria te laten afnemen en het studieprotocol te starten binnen 60 dagen na vaststelling van de geschiktheid

• Aanwezigheid van ongecompliceerde metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) door vibratie-gestuurde transiënte elastografie (VCTE)

  • Steatosescore van S1-S3
  • Fibrosescore van F0-F2 (Let op: als een VCTE-resultaat beschikbaar is van de afgelopen 6 maanden, hoeft VCTE niet te worden herhaald voor studiedoeleinden)

• Bewijs van insulineresistentie, vertegenwoordigd door een of alle van de volgende criteria:

  • Voldoen aan een van de definities van de American Diabetes Association voor prediabetes of gestoorde nuchtere glucose (IFG) bij screeningslaboratoria:

    • Prediabetes: Hemoglobine A1c 5,7-6,4%
    • IFG: plasmaglucose van 100-125 mg dL-1 na ≥ 8 uur vasten
  • Homeostase Model van Insulineresistentie (HOMA-IR) score ≥ 2,73
• Nuchtere hyperinsulinemie (nuchter insulineniveau ≥ 13 μU/mL) bij screeningslaboratoria
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming (in het Engels of Spaans) en eventuele lokaal vereiste autorisaties (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act) verkregen van de deelnemer voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd, inclusief screeningsevaluaties.

Exclusiecriteria:

• Niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven in het Engels of Spaans

• Problemen die naar voren komen tijdens het screeningsbezoek (een van de volgende):

  • Gedocumenteerd gewichtsverlies van ≥ 5,0% van de uitgangswaarde in de afgelopen 3 maanden

  • Abnormale bloeddruk (inclusief onder behandeling, indien voorgeschreven)

    • Systolische bloeddruk (SBP) < 90 mm Hg of > 160 mm Hg, en/of
    • Diastolische bloeddruk (DBP) < 60 mm Hg of > 100 mm Hg
  • Rusthartslag < 55 bpm of ≥ 110 bpm
  • Abnormaal screeningselectrocardiogram (of indien beschikbaar, uitgevoerd binnen de afgelopen 90 dagen)

  • Laboratoriumbewijs van diabetes mellitus:

    • Hemoglobine A1c ≥ 6,5%, en/of
    • Nuchtere plasmaglucose ≥ 126 mg/dL
  • Positieve kwalitatieve serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG, d.w.z. zwangerschapstest) bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
  • Leverfunctieafwijkingen: transaminasen (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase) > 3,0 x de bovengrens van normaal, en/of totaal bilirubine > 1,25 x de bovengrens van normaal
  • Abnormale screening nuchtere triglyceriden > 500 mg/dL
  • Abnormale screening serum elektrolyten die volgens het klinisch oordeel van de PI klinisch significant worden geacht
  • Creatinine gelijk aan geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 mL/min/1,73 m2

  • Abnormale screening bloedtellingen (een van de volgende):

    • Hemoglobine < 10 g/dL
    • Witte bloedcelaantal onder de ondergrens van normaal voor geslacht
    • Bloedplaatjesaantal onder de ondergrens van normaal voor geslacht
  • Urinezuurgehalte boven de bovengrens van normaal

• Reproductieve problemen

  • Vrouwen die momenteel zwanger zijn (getest door serum en/of urine β-hCG)
  • Vrouwen die momenteel borstvoeding geven

• Problemen gerelateerd aan glucosemetabolisme

  • Geschiedenis van het voldoen aan een van de definities van diabetes mellitus van de American Diabetes Association (d.w.z. openlijke diabetes):

    • Hemoglobine A1c ≥ 6,5%
    • Plasmaglucose ≥ 126 mg/dL na 8 uur vasten
    • Plasmaglucose van ≥ 200 mg/dL op 2 uur na inname van een 75-g glucosebelasting
    • Willekeurige plasmaglucose ≥ 200 mg/dL geassocieerd met typische hyperglykemische symptomen, diabetische ketoacidose of hyperglykemisch-hyperosmolair syndroom
  • Geschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus binnen de afgelopen 5 jaar
  • Gebruik van antidiabetica, behalve metformine, binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening
  • Klinische bezorgdheid voor absolute insulinedeficiëntie (bijv. type 1 diabetes, pancreasaandoening)

• Problemen gerelateerd aan lipidemetabolisme

  • Bekende diagnoses van familiaire hypercholesterolemie, familiaire gecombineerde hyperlipidemie of familiaire hyperchylomicronemie
  • Gebruik van fibraten, receptsterkte omega-3-vetzuren of hoge dosis niacine binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening:

• Bekende, gedocumenteerde geschiedenis (d.w.z. niet nieuw te screenen/testen voor studiedoeleinden), op het moment van screening, van een van de volgende medische aandoeningen:

  • Pancreaspathologie, inclusief maar niet beperkt tot neoplasie, pancreatitis, pancreatectomie

  • Cardiovasculaire ziekte (N.B. ongecompliceerde hypertensie is niet exclusief)

    • Atherosclerotische cardiovasculaire ziekte: stabiele of onstabiele angina, myocardinfarct, ischemische of hemorragische beroerte, of voorbijgaande ischemische aanval, perifere arteriële ziekte (claudicatio), gebruik van dubbele antitrombocytentherapie (aspirine + P2Y12-remmer), geschiedenis van percutane coronaire interventie
    • Hartritmestoornissen
    • Congestief hartfalen van elke New York Heart Association-klasse
    • Symptomatische klephartaandoening (bijv. aortastenose)
    • Pulmonale hypertensie
  • Chronische nierziekte, stadium 3 of hoger (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 mL/min/1,73 m2), van elke oorzaak

  • Chronische leverziekte anders dan ongecompliceerde MASLD, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Gevorderde leverfibrose, bepaald door niet-invasieve testen, inclusief fibrosescores van F3-F4 op VCTE
    • Cirrose van elke etiologie
    • Auto-immuunhepatitis of andere reumatologische aandoeningen die de lever aantasten
    • Biliopathie (bijv. progressieve scleroserende cholangitis, primaire biliaire cholangitis)
    • Chronische leverinfectie (bijv. virale hepatitis, parasitaire infectie)
    • Hepatocellulair carcinoom
    • Infiltratieve aandoeningen (bijv. sarcoïdose, hemochromatose, ziekte van Wilson)
  • Jicht
  • Chronische infectie met hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
  • Malabsorptieaandoeningen
  • Actieve epilepsie (inclusief gecontroleerd met anti-epileptica)
  • Psychiatrische ziekten die gedecompenseerd zijn of zijn geweest binnen 1 jaar na screening, en/of gebruik vereisen van antipsychotica geassocieerd met significante gewichtstoename/metabole dysfunctie (bijv. clozapine, olanzapine), monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of lithium
  • Bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie
  • Andere klinisch significante endocrinopathieën
  • Veneuze trombo-embolische ziekte (diepe veneuze trombose of longembolie) of enig vereist gebruik van therapeutische antistolling
  • Actieve maligniteit, of hormonaal actief goedaardig neoplasma, behalve toelating voor niet-melanoom huidkanker en gedifferentieerde schildklierkanker (alleen stadium I)
  • Klinische bezorgdheid voor verhoogd risico op volumebelasting of hypotensie (SBP <90 en/of DBP <60 mm Hg), inclusief door medicatie en/of hart/lever/nierproblemen, zoals hierboven vermeld
• Klinische bezorgdheid voor verhoogd risico op volumebelasting of hypotensie (SBP <90 en/of DBP <60 mm Hg), inclusief door medicatie en/of hart/lever/nierproblemen, zoals hierboven vermeld

• Gebruik van bepaalde medicatie momenteel of binnen 90 dagen voorafgaand aan screening:

  • Voorgeschreven medicatie gebruikt voor een van de indicaties in de voorgaande lijst van uitgesloten aandoeningen, of het gebruik ervan binnen 90 dagen voorafgaand aan screening, behalve toelating voor:

    • Statines voor primaire preventie van cardiovasculaire ziekte
    • Gebruik van medicatie voorgeschreven voor indicaties anders dan de hierboven vermelde exclusieve diagnoses/doeleinden (bijv. niet-hydantoïne anti-epileptica gebruikt voor niet-epilepsie indicaties, angiotensineconverterende enzymremmer/angiotensine II-receptorblokker gebruikt voor ongecompliceerde hypertensie in plaats van voor congestief hartfalen, enz.)
    • Vasodilaterende medicatie voor elke indicatie: hydralazine, nitraten, fosfodiësterase-5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil), minoxidil (oraal)
    • Fenytoïne of fosphenytoïne voor elke indicatie
    • Orale of parenterale corticosteroïden (meer dan prednison 5 mg dagelijks, of equivalent) voor meer dan 3 dagen binnen de afgelopen 90 dagen; topische en geïnhaleerde formuleringen zijn toegestaan

• Geschiedenis van bepaalde gewichtsverlies (bariatrische) operaties, inclusief:

  • Roux-en-Y maagbypass
  • Biliopancreatische omleiding
  • Restrictieve procedures (lap band, sleeve gastrectomie) uitgevoerd in het afgelopen jaar
• Klinische bezorgdheid voor alcoholmisbruik, inclusief gebaseerd op dossierbeoordeling en/of door deelnemersrapportage van consumptie van meer dan 14 standaardglazen per week voor mannen of meer dan 7 standaardglazen per week voor vrouwen
• Regelmatig gebruik van tabak, dagelijks of gemiddeld minstens 1 sigaret per dag, en/of nicotine dampen meer dan 1 dag per week
• Positieve urinedrugstest, behalve voor wettelijk voorgeschreven medicatie of marihuana/tetrahydrocannabinol positief, mits de deelnemer ermee instemt het niet te gebruiken gedurende dezelfde periode dat zij alcohol zullen vermijden)
• Atypisch circadiaan ritme, zoals door nachtdiensten, binnen 30 dagen voor screening of verwacht binnen 30 dagen van elke behandelingsperiode
• Geschiedenis van ernstige infectie of aanhoudende koortsziekte binnen 14 dagen voor screening
• Elke andere ziekte of aandoening of laboratoriumwaarde die, naar mening van de onderzoeker, de deelnemer op een onacceptabel risico zou plaatsen en/of de analyse van studiedata zou verstoren.
• Bekende allergie/overgevoeligheid voor enig onderdeel van de medicinale productformuleringen (inclusief sulfamedicijnen), andere biologische geneesmiddelen, intraveneuze (IV) infusieapparatuur, kunststoffen, lijm of siliconen, geschiedenis van infusieplaatsreacties met IV-toediening van andere geneesmiddelen, of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid naar oordeel van de onderzoeker.
• Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie van enig experimenteel geneesmiddeltherapie of gebruik van enige biologische geneesmiddelen binnen 5 halfwaardetijden van een experimenteel middel of biologisch geneesmiddel