Vliv snížení inzulinu na lipogenezi

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí ve věku 18–65 let
• Index tělesné hmotnosti 30–45 kg/m²
• Schopnost porozumět psané a mluvené angličtině a/nebo španělštině
• Schopnost podstoupit předrandomizační screeningové odběry krve a zahájit studijní protokol do 60 dnů od určení způsobilosti

• Přítomnost nekomplikované metabolicky asociované steatózní jaterní choroby (MASLD) pomocí vibračně řízené tranzientní elastografie (VCTE)

  • Steatotické skóre S1–S3
  • Fibrotické skóre F0–F2 (Pokud je výsledek VCTE k dispozici z posledních 6 měsíců, není třeba jej pro účely studie opakovat)

• Důkaz inzulinové rezistence, reprezentované jedním nebo všemi následujícími kritérii:

  • Splnění jedné z definic Americké diabetologické asociace pro prediabetes nebo porušenou glukózu nalačno (IFG) na screeningových vyšetřeních:

    • Prediabetes: Hemoglobin A1c 5,7–6,4 %
    • IFG: plazmatická glukóza 100–125 mg/dL po ≥ 8hodinovém lačnění
  • Skóre Homeostázového modelu inzulinové rezistence (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hyperinzulinémie nalačno (hladina inzulinu nalačno ≥ 13 µU/mL) na screeningových vyšetřeních
• Písemný informovaný souhlas (v angličtině nebo španělštině) a všechny místně vyžadované autorizace (např. Health Insurance Portability and Accountability Act) získané od účastníka před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.

Kritéria pro vyloučení:

• Neschopnost poskytnout informovaný souhlas v angličtině nebo španělštině

• Obavy vyvstávající při screeningové návštěvě (kterákoli z následujících):

  • Dokumentovaný úbytek hmotnosti ≥ 5,0 % výchozí hmotnosti během předchozích 3 měsíců

  • Abnormální krevní tlak (včetně při léčbě, pokud je předepsána)

    • Systolický krevní tlak (SBP) < 90 mm Hg nebo > 160 mm Hg, a/nebo
    • Diastolický krevní tlak (DBP) < 60 mm Hg nebo > 100 mm Hg
  • Klidová tepová frekvence < 55 tepů/min nebo ≥ 110 tepů/min
  • Abnormální screeningové elektrokardiogram (nebo pokud je k dispozici, provedený během předchozích 90 dnů)

  • Laboratorní důkaz diabetes mellitus:

    • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, a/nebo
    • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 126 mg/dL
  • Pozitivní kvalitativní sérový β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG, tj. těhotenský test) u žen v reprodukčním věku
  • Abnormality jaterních funkcí: transaminázy (aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza) > 3,0 × horní hranice normálu, a/nebo celkový bilirubin > 1,25 × horní hranice normálu
  • Abnormální screeningové triglyceridy nalačno > 500 mg/dL
  • Abnormální screeningové sérové elektrolyty, které jsou podle klinického úsudku hlavního vyšetřovatele považovány za klinicky významné
  • Kreatinin odpovídající odhadované glomerulární filtrační rychlosti < 60 mL/min/1,73 m²

  • Abnormální screeningové krevní obraz (kterákoli z následujících):

    • Hemoglobin < 10 g/dL
    • Počet bílých krvinek pod dolní hranicí normálu pro pohlaví
    • Počet krevních destiček pod dolní hranicí normálu pro pohlaví
  • Hladina kyseliny močové nad horní hranicí normálu

• Reprodukční obavy

  • Ženy aktuálně těhotné (testováno sérovým a/nebo močovým β-hCG)
  • Ženy aktuálně kojící

• Obavy související s metabolismem glukózy

  • Anamnéza splnění kterékoliv z definic Americké diabetologické asociace pro diabetes mellitus (tj. manifestní diabetes):

    • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %
    • Plazmatická glukóza ≥ 126 mg/dL po 8hodinovém lačnění
    • Plazmatická glukóza ≥ 200 mg/dL ve 2 hodinách po požití 75 g glukózové zátěže
    • Náhodná plazmatická glukóza ≥ 200 mg/dL spojená s typickými hyperglykemickými příznaky, diabetickou ketoacidózou nebo hyperglykemicko-hyperosmolárním stavem
  • Anamnéza gestačního diabetu mellitus během předchozích 5 let
  • Užívání antidiabetik kromě metforminu během 90 dnů před screeningem
  • Klinické podezření na absolutní nedostatek inzulinu (např. diabetes 1. typu, onemocnění slinivky břišní)

• Obavy související s metabolismem lipidů

  • Známé diagnózy familiární hypercholesterolemie, familiární kombinované hyperlipidemie nebo familiární hyperchylomikronemie
  • Užívání fibrátů, omega-3 mastných kyselin na předpis nebo vysokých dávek niacinu během 90 dnů před screeningem:

• Známá, dokumentovaná anamnéza (tj. nemá být nově vyšetřována/testována pro účely studie), v době screeningu, kterékoli z následujících zdravotních stavů:

  • Patologie slinivky břišní, včetně, ale neomezující se na, neoplazie, pankreatitidy, pankreatektomie

  • Kardiovaskulární onemocnění (Pozn.: nekomplikovaná hypertenze není vylučující)

    • Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění: stabilní nebo nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, ischemická nebo hemoragická cévní mozková příhoda, nebo přechodná ischemická ataka, periferní arteriální onemocnění (klaudikace), užívání duální protidestičkové terapie (kyselina acetylsalicylová + inhibitor P2Y12), anamnéza perkutánní koronární intervence
    • Poruchy srdečního rytmu
    • Srdeční selhání jakéhokoli stupně Newyorské klasifikace
    • Symptomatické chlopenní srdeční onemocnění (např. aortální stenóza)
    • Plicní hypertenze
  • Chronické onemocnění ledvin, stádium 3 nebo vyšší (odhadovaná glomerulární filtrační rychlost < 60 mL/min/1,73 m²), jakéhokoli původu

  • Chronické jaterní onemocnění jiné než nekomplikovaná MASLD, včetně, ale neomezující se na:

    • Pokročilá jaterní fibróza, stanovená neinvazivním testováním, včetně fibrotických skóre F3–F4 na VCTE
    • Cirhóza jakékoli etiologie
    • Autoimnunitní hepatitida nebo jiné revmatologické onemocnění postihující játra
    • Biliopatie (např. primární sklerozující cholangitida, primární biliární cholangitida)
    • Chronická jaterní infekce (např. virová hepatitida, parazitární infestace)
    • Hepatocelulární karcinom
    • Infiltrativní poruchy (např. sarkoidóza, hemochromatóza, Wilsonova choroba)
  • Dna
  • Chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV)
  • Malabsorpční stavy
  • Aktivní epileptické onemocnění (včetně kontrolovaného antiepileptiky)
  • Psychiatrická onemocnění, která jsou nebo byla dekompenzována během 1 roku před screeningem, a/nebo vyžadují užívání antipsychotik spojených s významným přibíráním na váze/metabolickou dysfunkcí (např. klozapin, olanzapin), inhibitorů monoaminooxidázy, tricyklických antidepresiv nebo lithia
  • Známý deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD)
  • Jiné klinicky významné endokrinopatie
  • Žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) nebo jakékoli nutné užívání terapeutické antikoagulace
  • Aktivní malignita nebo hormonálně aktivní benigní neoplazma, s výjimkou povolených nemelanomových kožních karcinomů a diferencovaného karcinomu štítné žlázy (pouze stádium I)
  • Klinické podezření na zvýšené riziko objemového přetížení nebo hypotenze (SBP <90 a/nebo DBP <60 mm Hg), včetně způsobené léky a/nebo problémy se srdcem/játry/ledvinami, jak je uvedeno výše
• Klinické podezření na zvýšené riziko objemového přetížení nebo hypotenze (SBP <90 a/nebo DBP <60 mm Hg), včetně způsobené léky a/nebo problémy se srdcem/játry/ledvinami, jak je uvedeno výše

• Užívání určitých léků aktuálně nebo během 90 dnů před screeningem:

  • Předepsané léky používané pro jakékoli z indikací v předchozím seznamu vylučujících stavů, nebo jejich užívání během 90 dnů před screeningem, s výjimkami pro:

    • Statiny pro primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění
    • Užívání léků předepsaných pro indikace jiné než výše uvedené vylučující diagnózy/účely (např. nehydantoinová antiepileptika používaná pro neepileptické indikace, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu/blokátory receptoru pro angiotenzin II používané pro nekomplikovanou hypertenzi spíše než pro srdeční selhání, atd.)
    • Vasodilatační léky pro jakoukoli indikaci: hydralazin, nitráty, inhibitory fosfodiesterázy-5 (např. sildenafil, tadalafil), minoxidil (perorální)
    • Fenytoin nebo fospenytoin pro jakoukoli indikaci
    • Perorální nebo parenterální kortikosteroidy (ve vyšší dávce než prednison 5 mg denně nebo ekvivalent) déle než 3 dny během předchozích 90 dnů; topické a inhalační formy jsou povoleny

• Anamnéza určitých operací pro hubnutí (bariatrických), včetně:

  • Roux-en-Y gastrický bypass
  • Biliopankreatická diverze
  • Restriktivní výkony (laparoskopický bandáž žaludku, sleeve gastrektomie) provedené během posledního roku
• Klinické podezření na nadměrné užívání alkoholu, včetně na základě revize dokumentace a/nebo podle hlášení účastníka o konzumaci více než 14 standardních nápojů týdně pro muže nebo více než 7 standardních nápojů týdně pro ženy
• Pravidelné užívání tabáku, ať denně nebo v průměru alespoň 1 cigareta denně, a/nebo vapování nikotinu více než 1 den v týdnu
• Pozitivní test moči na drogy, s výjimkou zákonně předepsaných léků nebo pozitivity na marihuanu/tetrahydrokanabinol, za předpokladu, že účastník souhlasí s jejím neužíváním během stejného období, kdy se bude zdržovat alkoholu)
• Atypický cirkadiánní rytmus, například z důvodu noční směny, během 30 dnů před screeningem nebo očekávaný během 30 dnů od každého léčebného období
• Anamnéza závažné infekce nebo probíhajícího febrilního onemocnění během 14 dnů před screeningem
• Jakékoli jiné onemocnění, stav nebo laboratorní hodnota, která by podle názoru vyšetřovatele vystavila účastníka nepřijatelnému riziku a/nebo interferovala s analýzou studijních dat.
• Známá alergie/přecitlivělost na kteroukoli složku lékových formulací (včetně sulfonamidů), jiných biologik, nitrožilní (IV) infuzní vybavení, plasty, lepidlo nebo silikon, anamnéza reakcí v místě infuze při IV podávání jiných léků nebo probíhající klinicky významná alergie/přecitlivělost podle úsudku vyšetřovatele.
• Současné zařazení do jiné klinické studie jakékoli investigační lékové terapie nebo užívání jakýchkoli biologik během 5 poločasů investigačního přípravku nebo biologika