IM96 CAR-T细胞疗法治疗晚期胃/食管胃结合部腺癌患者的临床研究

纳入标准：

1. 年龄18至75岁（含边界值），性别不限；
2. 经病理组织学诊断的局部晚期不可手术或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者；

3. 标准治疗失败或无法耐受的转移性胃/胃食管结合部患者；

   注：

   1. 患者接受过的标准化全身治疗必须符合《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2025年版）》；
   2. 标准前期治疗方案应纳入相关分子生物标志物指导的治疗策略。具体而言，HER2阳性肿瘤患者必须接受过HER2靶向治疗；
   3. 治疗不耐受声明：因≥3级呕吐、腹泻、腹痛、骨髓抑制等毒副作用无法继续当前有效全身标准化治疗，且不接受因经济和个人原因拒绝的患者；
4. 存在至少一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
5. 患者必须在2年内提供符合要求的肿瘤样本（石蜡块或满足研究所设定检测要求的未染色切片数量），且免疫组化检测GUCY2C表达阳性；
6. 东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-1分；
7. 育龄女性在试验开始前血妊娠试验阴性，并同意在试验期间至末次随访使用有效避孕措施；伴侣为育龄女性的男性患者同意在试验期间至末次随访使用有效避孕措施；

8. 实验室检查至少满足以下指标：

   血红蛋白（Hb）≥80 g/L；中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥75×10^9/L；绝对淋巴细胞值≥0.6×10^9/L；淋巴细胞占白细胞比例≥10%；肌酐清除率≥60 ml/min；丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN，总胆红素（TBL）≤1.5×ULN（若ALT和AST升高可由肝侵袭解释，AST和ALT上限可上调至5倍，TBL上限可上调至3倍）；血清白蛋白≥3.0 g/dL；凝血酶原时间延长≤4秒；

9. 左心室射血分数≥50%，心电图正常或研究者判断无需治疗的异常心电图；
10. 非吸氧状态下血氧饱和度>92%；
11. 血管通路足以进行细胞采集，现有中心静脉导管患者有可用管路；
12. 自愿参加试验并签署知情同意书者。

排除标准：

1. 存在脑转移；
2. 既往接受或等待器官移植的患者；
3. 既往治疗毒性未稳定或恢复至≤1级（研究者判断无临床意义的除外）；
4. 有压迫症状的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液）且治疗无法控制；
5. 筛选开始前2年内需全身免疫抑制治疗的自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）；
6. 研究者判定不适合纳入研究的肺部疾病；

7. 细胞采集前指定时间段内使用以下任何药物或治疗：

   1. 细胞采集前7天内使用治疗剂量皮质类固醇，但允许局部和吸入类固醇；
   2. 细胞采集前1周内接受化疗药物，若口服化疗药在细胞采集前已过至少3个半衰期则允许入组；
   3. 细胞采集前5天内使用刺激骨髓造血细胞生成的药物；
   4. 细胞采集前4周内使用研究药物，若试验治疗无效或试验期间疾病进展且细胞采集前已过至少5个半衰期则允许入组；
   5. 细胞采集前4周内接受研究疾病的介入治疗、放疗、消融等局部治疗；
   6. 细胞采集前4周内接受大手术或重大创伤，或研究期间预计需大手术的患者；
   7. 细胞采集前1周内接受阿帕替尼或呋喹替尼等靶向药物治疗；
   8. 细胞采集前4周内接受抗PD-1/PD-L1等免疫治疗药物；
8. 既往接受抗GUCY2C靶点治疗（除非GUCY2C靶点检测仍为阳性）；
9. 既往接受其他细胞疗法或基因修饰细胞疗法者，如TCR-T疗法、CAR-T疗法等；
10. 筛选时既往或临床显著中枢神经系统疾病，如癫痫、癫痫发作、脑血管疾病（缺血/出血/脑梗死）、脑水肿、可逆性后部白质脑病、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神疾病；
11. 需全身治疗的慢性或活动性感染及未完全治愈的有症状病毒感染史。例如：乙型肝炎：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV-DNA检测高于检测下限者；丙型肝炎病毒抗体（HCVAb）阳性且外周血HCV-RNA检测高于检测下限者；以及人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒感染者；
12. 活动性EB病毒和巨细胞病毒，定义为IgM抗体阳性或IgM抗体阴性但血清EBV-DNA高于正常者；以及巨细胞病毒（CMV）血清阳性或IgM抗体阴性但血清CMV-DNA高于正常者；
13. 筛选开始前6周内接种活疫苗；
14. 心功能异常包括：长QTc综合征或QTc间期>480 ms；完全性左束支传导阻滞、II/III度房室传导阻滞；需药物治疗的严重未控制心律失常；筛选前6个月内慢性充血性心力衰竭史且NYHA分级≥3级（参见附件3）且心脏射血分数低于50%；CTC AE≥3级心脏瓣膜病；筛选前6个月内心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入、不稳定型心绞痛、严重心包疾病史或其他临床显著心脏病；
15. 需抗凝治疗的患者；
16. 需长期使用影响凝血的药物（如阿司匹林、华法林等）；
17. 筛选开始前6个月内症状性深静脉血栓或肺栓塞史；
18. 过去5年内或同时存在其他未治疗恶性肿瘤，宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和乳腺导管原位癌除外；
19. 需静脉抗菌控制或不可控制的感染（真菌、细菌、病毒或其他），单纯尿路感染和细菌性咽炎若研究者评估可通过治愈性治疗控制则可入组；
20. 消化道梗阻患者；
21. 原发灶存在大溃疡，出血或穿孔风险高；或影像学检查（CT或MRI）伴或不伴辅助胃镜显示透壁肿瘤侵犯——即浸润胃壁全层——从而增加患者出血或穿孔风险；
22. 患者存在不稳定或活动性消化性溃疡、活动性胃肠道出血或过去三个月内主要胃肠道出血史；
23. 同时参加另一项临床研究，除非为观察性（非干预性）临床研究；
24. 研究者判定存在任何影响方案依从性的因素或患者不愿或无法遵守研究方案要求的程序。