Kliininen tutkimus IM96 CAR-T-soluhoidosta potilailla, joilla on edenneenä adenokarsinooma mahassa/ruokatorven ja mahalaukun liitoksessa

Ottamiskriteerit:

1. Ikä on 18–75 vuotta (rajamäärät mukaan lukien) ja sukupuolta ei rajoiteta;
2. Potilaat, joilla on patohistologisesti diagnosoitu paikallisesti leikkaamaton tai etäpesäkkeellinen adenokarsinooma mahassa/maha-ruokatorliitoksessa;

3. Potilaat, joilla on etäpesäkkeellinen maha/maha-ruokatorliitos, ja joilla on epäonnistunut tai jotka eivät siedä standardihoidon;

   Huomautukset:

   1. Potilaan saaman standardoidun systeemisen hoidon on noudatettava Kiinan kliinisen onkologian seuran (CSCO) mahasyövän hoitosuosituksia, vuoden 2025 painosta;
   2. Edellisen standardihoidon hoitostrategian tulee sisältää molekyylibiomarkkereiden ohjaamia hoitomenetelmiä. Erityisesti HER2-positiivisten kasvainten potilaiden on saatava HER2-kohdennettu hoito;
   3. Hoidon sietämättömyyden vaatimukset: Potilaat, jotka eivät voi jatkaa nykyistä tehokasta systeemistä standardoitua hoitoa myrkyllisten sivuvaikutusten (kuten ≥3. asteen oksentelu, ripuli, vatsakipu, luuydinsalpauma jne.) vuoksi, ja jotka eivät hylkää hoitoa taloudellisista tai henkilökohtaisista syistä;
4. Vähintään yksi mitattava leesio, joka täyttää RECIST 1.1 -kriteerit;
5. Potilaan on toimitettava kahden vuoden sisällä otettu kasvainnäyte, joka täyttää vaatimukset (parafiinikappale tai värjäämättömien leikkeiden määrä, joka täyttää instituutin asettamat testausvaatimukset) ja joka on immunohistokemiallisesti positiivinen GUCY2C-ilmentymälle;
6. Itäisen yhteistyöryhmän onkologian ryhmän (ECOG) pistemäärä 0–1;
7. Lisääntymiskykyiset naiset, joilla on negatiivinen veriraskaudentesti ennen kokeen alkua ja jotka suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä kokeen aikana ja viimeiseen seurantakäyntiin asti; miespotilaat, joiden kumppani on lisääntymiskykyinen, suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä kokeen aikana ja viimeiseen seurantakäyntiin asti;

8. Laboratoriotutkimusten on täytettävä vähintään alla määritellyt indikaattorit:

   Hemoglobiini (Hb) ≥ 80 g/L; Neutrofiilien lukumäärä (absoluuttinen neutrofiilimäärä, ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; Trombosyytit (PLT) ≥ 75 × 10^9/L; Absoluuttinen lymfosyyttiarvo ≥ 0,6 × 10^9/L; Lymfosyytit muodostavat ≥10 % valkosoluista; Kreatiniinin puhdistuminen ≥60 ml/min; Alaniamiinotransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN ja kokonaisbilirubiini (TBL) ≤ 1,5 × ULN (ALT- ja AST-korotuksille, jotka voidaan selittää maksan vauriolla, AST- ja ALT-ylärajat voidaan korottaa 5-kertaisiksi ja TBL-ylärajaa voidaan korottaa 3-kertaiseksi); Seerumin albumiini ≥ 3,0 g/dL; Protrombiiniajan pidentyminen ≤ 4 s;

9. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % normaali EKG:llä tai poikkeava EKG, jonka tutkijan mielestä ei vaadi hoitoa;
10. Hapen kyllästyminen >92 % hapettomassa tilassa;
11. Verisuonipääsy on riittävä solukeräykseen, ja potilaille, joilla on olemassa oleva keskuslaskimokatetri, on saatavilla linjat;
12. Ne, jotka osallistuvat kokeeseen vapaaehtoisesti ja allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aivojen etäpesäkkeet;
2. Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet tai odottavat elinsiirtoa;
3. Edellisen hoidon aiheuttama myrkyllisyys ei ole vakautunut tai palautunut ≤ 1. asteeseen (paitsi tutkijan arvion mukaan kliinisesti merkityksettömissä tapauksissa);
4. Plasmapoisto (esim. keuhkopussin neste, vatsaneste, sydänpussin neste) puristusoireineen, jota ei voida hallita hoidolla;
5. Autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus) 2 vuoden sisällä seulonnan alkamisesta;
6. Keuhkosairaudet, jotka tutkijat arvioivat sopimattomiksi mukaanottamiseen tutkimukseen;

7. Minkä tahansa seuraavan lääkityksen tai hoidon käyttö määritellyllä aikavälillä ennen solukeräystä:

   1. Terapeuttisia annoksia kortikosteroideja on käytetty 7 päivän sisällä ennen solukeräystä. Paikalliset ja inhalaatiokortikosteroidit ovat kuitenkin sallittuja;
   2. Saanut kemoterapeuttisia lääkkeitä viikon sisällä ennen solukeräystä. Rekrytointi oli sallittu, jos suun kautta annettavan kemoterapialääkkeen vähintään 3 puoliintumisaikaa oli kulunut ennen solukeräystä;
   3. Ne, jotka käyttivät lääkkeitä luuytimen verisolujen tuotannon stimuloimiseksi 5 päivän sisällä ennen solukeräystä;
   4. Tutkimuslääkkeen käyttö 4 viikon sisällä ennen solukeräystä. Rekrytointi oli kuitenkin sallittu, jos koetutkimus oli tehoton tai sairaus eteni kokeen aikana ja vähintään 5 puoliintumisaikaa oli kulunut ennen solukeräystä;
   5. Saanut interventiivista hoitoa, sädehoitoa, ablatiota ja muita paikallisia hoitoja tutkittavaan sairauteen 4 viikon sisällä ennen solukeräystä;
   6. Potilaat, joilla on ollut suuri leikkaus tai merkittävä vamma 4 viikon sisällä ennen solukeräystä tai joilla odotetaan olevan suuri leikkaus tutkimusjakson aikana;
   7. Saanut kohdennettuja lääkkeitä, kuten apatiinia tai fuyikvatiinia, viikon sisällä ennen solukeräystä;
   8. Saanut immunoterapialääkkeitä, kuten anti-PD-1/PD-L1, 4 viikon sisällä ennen solokeräystä;
8. Edellinen hoito anti-GUCY2C-kohteella (paitsi jos GUCY2C-kohdetesti pysyy positiivisena);
9. Ne, jotka ovat saaneet aiemmin muuta soluterapiaa tai geneettisesti muunneltua soluterapiaa, kuten TCR-T-terapiaa, CAR-T-terapiaa jne.;
10. Aiempi tai kliinisesti merkittävä keskushermostosairaus seulonnassa, kuten epilepsia, epileptiset kohtaukset, verisuonisairaudet (isemia/verenvuoto/aivohalvaus), aivoödeema, palautuva posteriorinen leukoencefalopatia, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivolisäkkeen häiriöt, orgaaniset aivosyndromat tai mielenterveyden häiriöt;
11. Krooninen tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, ja oireellisen virusinfektion historia, joka ei ole täysin parantunut. Esimerkiksi hepatiitti B: potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B-pinta-antigeenille (HBsAg) ja/tai hepatiitti B-ydinantigeenille (HBcAb) ja joiden perifeerisen veren HBV-DNA-testi on havaittavuuden alarajaa ylempänä; potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C-virusantigeenille (HCVAb) ja joiden perifeerisen veren HCV-RNA-testi on havaittavuuden alarajaa ylempänä; ja potilaat, jotka ovat saaneet tartunnan ihmisen immunikatovirukseen (HIV), kuppaan;
12. Aktiivinen EBV ja sytomegalovirus, määritelty potilaiksi, joilla on IgM-vasta-aine positiivinen tai IgM-vasta-aine negatiivinen mutta normaalia korkeampi EBV-DNA EBV-seerumissa; ja sytomegalovirus (CMV) seropositiivinen tai IgM-vasta-aine negatiivinen mutta normaalia korkeampi CMV-DNA seerumissa;
13. Elävän rokotteen saanti 6 viikon sisällä ennen seulonnan alkua;
14. Sydämen toiminnan poikkeavuudet sisältävät: pitkä QTc-syndrooma tai QTc-väli >480 ms; täydellinen vasemman haaran tukos, II/III asteen AV-tukos; vakavat, hallitsemattomat rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkehoitoa; kroonisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia NYHA-luokassa ≥3 (katso liite 3) sydämen ejektiofraktiolla alle 50 % 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa; CTC AE ≥3. asteen sydämen läppäsairaus; sydäninfarkti, sydänangioplastia tai stentitus, epävakaa rintakipu, vakavan perikarditaudin historia tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
15. Potilaat, jotka vaativat antikoagulaatiohoitoa;
16. Vaati pitkäaikaisen lääkityksen, joka voi vaikuttaa veren hyytymiseen (esim. aspiriini, varfariini jne.);
17. Oireellisen syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia 6 kuukauden sisällä ennen seulonnan alkamista;
18. Muita hoitamattomia pahanlaatuisia kasvaimia edellisen 5 vuoden aikana tai samanaikaisesti, paitsi kohdunkaulan paikallissairastuminen, ihon basalisolukarsinooma ja rinnan kanavain situ -karsinooma;
19. Infektiot (sieni-, bakteeri-, virus- tai muut), jotka vaativat laskimonsisäistä antimikrobista hoitoa tai ovat hallitsemattomia; yksinkertaisille virtsatieinfektioille ja bakteerifaryngiitille voidaan rekrytoida, jos tutkija arvioi, että ne voidaan hallita parantavalla hoidolla;
20. Potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan tukos;
21. Primääri leesio esittää suuren haavan, mikä aiheuttaa korkean verenvuodon tai perforaation riskin; vaihtoehtoisesti kuvantamistutkimukset (CT tai MRI), mahdollisesti gastroskopian avulla, osoittavat transmuraalisen kasvaimen tunkeutumisen – eli tunkeutumisen mahan seinämän koko paksuuden läpi – mikä nostaa potilaan verenvuodon tai perforaation riskiä;
22. Potilailla on epävakaa tai aktiivinen mahahaava, aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto tai merkittävän ruoansulatuskanavan verenvuodon historia edellisen kolmen kuukauden aikana;
23. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos se on havainnointi (ei-interventiivinen) kliininen tutkimus;
24. Minkä tahansa tekijän läsnäolo, joka vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai potilaan haluttomuuteen tai kyvyttömyyteen noudattaa tutkimusprotokollassa vaadittuja menettelyjä tutkijan määrittämänä.