Klinisk studie av IM96 CAR-T-celleterapi hos pasienter med avansert adenokarsinom i ventrikkel/esofagogastrisk overgang

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 til 75 år (inkludert grenseverdier) og kjønn ikke begrenset;
2. Pasienter med avansert lokalt inoperabel eller metastatisk adenokarcinom i magesekken/mage-spiserørskrysset diagnostisert ved patohistologi;

3. Pasienter med metastatisk magesekk/mage-spiserørskryss som har mislyktes med eller er intolerante for standardbehandling;

   Merknader:

   1. Standardisert systemisk behandling mottatt av pasienten må være i samsvar med Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) retningslinjer for behandling av magekreft, 2025-utgaven;
   2. Standard tidligere behandlingsregime bør inkorporere terapeutiske strategier veiledet av relevante molekylære biomarkører. Spesifikt må pasienter med HER2-positive svulster ha mottatt HER2-målt terapi;
   3. Påstander om behandlingsintoleranse: Pasienter som ikke kan fortsette nåværende effektiv systemisk standardisert behandling på grunn av toksiske bivirkninger som grad ≥3 oppkast, diaré, magesmerter, benmargsdempning etc., og som ikke aksepterer avslag av økonomiske og personlige årsaker;
4. Tilstedeværelse av minst én målbart lesjon som oppfyller RECIST 1.1-kriteriene;
5. Pasienter må kunne levere en svulstprøve innen 2 år som oppfyller kravene (paraffinblokk eller antall ufargede snitt som oppfyller testkravene satt av instituttet) som er positiv for GUCY2C-uttrykk ved immunhistokjemi;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1;
7. Kvinner i fruktbar alder som har negativ blodgraviditetstest før oppstart av forsøket og som samtykker til å bruke effektiv prevensjon under forsøket og opp til siste oppfølgingsbesøk; mannlige pasienter hvis partnere er i fruktbar alder samtykker til å bruke effektiv prevensjon under forsøket og opp til siste oppfølgingsbesøk;

8. Laboratorieprøver må oppfylle minst indikatorene spesifisert nedenfor:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; Nøytrofilantall (absolutt nøytrofilantall, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Trombocytantall (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Absolutt lymfocyttverdi ≥ 0,6 x 10^9/L; Lymfocytter utgjør ≥10% av hvite blodceller; Kreatininklarering ≥60 ml/min; Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN og totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (for forhøyelser av ALT og AST som kan forklares med leverskade, kan de øvre grenser for AST og ALT justeres opp til 5 ganger, og øvre grense for TBL kan justeres opp til 3 ganger; Serum albumin ≥ 3,0 g/dL; Forlengelse av protrombinogentid ≤ 4s;

9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50% med normal EKG eller unormal EKG som etter forskerens vurdering ikke krever behandling;
10. Oksygenmetning >92% i ikke-oksygenert tilstand;
11. Vaskulær tilgang er tilstrekkelig for cellesamling, og linjer er tilgjengelige for pasienter med eksisterende sentral venekateter;
12. De som frivillig deltar i forsøket og signerer informert samtykkeerklæring.

Eksklusjonskriterier:

1. Tilstedeværelse av hjernemetastaser;
2. Pasienter som tidligere har mottatt eller venter på organtransplantasjon;
3. Toksistet fra tidligere terapi ikke stabilisert eller gjenopprettet til ≤ grad 1 (unntatt i tilfeller vurdert av forskeren som ikke klinisk signifikante);
4. Plasmaforese (f.eks. pleural effusjon, abdominal effusjon, perikardial effusjon) med symptomer på kompresjon som ikke kan kontrolleres med behandling;
5. Autoimmun sykdom som krever systemisk immunosuppressiv terapi (f.eks. Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus) innen 2 år før oppstart av screening;
6. Lungesykdommer som forskerne bestemte ikke var egnet for inkludering i studien;

7. Bruk av noen av følgende medisiner eller behandlinger i den angitte tidsperioden før cellesamling:

   1. Terapeutiske doser av kortikosteroider har blitt brukt innen 7 dager før cellesamling. Imidlertid er topiske og inhalerte steroider tillatt;
   2. Mottatt kjemoterapeutiske midler innen 1 uke før cellesamling. Inkludering var tillatt hvis den orale kjemoterapeutiske medisinen hadde passert minst 3 halveringstider før cellesamling;
   3. De som brukte medisiner for å stimulere benmargsh ematopoetisk celleproduksjon innen 5 dager før cellesamling;
   4. Bruk av studiemedisin innen 4 uker før cellesamling. Imidlertid var inkludering tillatt hvis forsøksbehandlingen var ineffektiv eller sykdommen progresjerte under forsøket og minst 5 halveringstider hadde gått før cellesamling;
   5. Mottatt intervensjonell terapi, stråleterapi, ablasion og andre lokalisert behandlinger for studie sykdommen innen 4 uker før cellesamling;
   6. Pasienter som har hatt større kirurgi eller betydelig traume innen 4 uker før cellesamling eller som forventes å kreve større kirurgi under studieperioden;
   7. Mottatt målrettet legemiddelbehandling som apatinib eller fuyiquatine innen én uke før cellesamling;
   8. Mottatt immunterapilegemidler som anti-PD-1/PD-L1 innen fire uker før cellesamling;
8. Tidligere behandling med anti-GUCY2C-mål (med mindre GUCY2C-måltest forblir positiv);
9. De som har mottatt annen celleterapi eller genetisk modifisert celleterapi tidligere, som TCR-T terapi, CAR-T terapi etc;
10. Tidligere eller klinisk signifikant CNS-forstyrrelser ved screening, som epilepsi, epileptiske anfall, cerebrovaskulær sykdom (ishemi/hemorragi/hjerneinfarkt), cerebral ødem, reversibel posterior leukoencefalopati, paralyse, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellære forstyrrelser, organiske hjernesyndromer eller psykiatriske lidelser;
11. Kronisk eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi og historie med symptomatisk virusinfeksjon som ikke er helbredet. For eksempel, Hepatitis B: pasienter som er positive for Hepatitis B overflateantigen (HBsAg) og/eller Hepatitis B kjerneantistoff (HBcAb) og hvis perifert blod HBV-DNA-test er over nedre deteksjonsgrense; pasienter som er positive for Hepatitis C Virus Antistoff (HCVAb) og hvis perifert blod HCV-RNA-test er over nedre deteksjonsgrense; og pasienter infisert med Human Immunodeficiency Virus (HIV), Syfilis;
12. Aktiv EBV og cytomegalovirus, definert som pasienter med IgM-antistoffpositiv eller IgM-antistoffnegativ men høyere-enn-normalt EBV-DNA i EBV serum; og cytomegalovirus (CMV) seropositiv eller IgM-antistoffnegativ men høyere-enn-normalt CMV-DNA i serum;
13. Vaksinasjon med levende vaksine innen 6 uker før oppstart av screening;
14. Abnormaliteter av hjertefunksjon inkluderer: lang QTc-syndrom eller QTc-intervall >480 ms; komplett venstre grenblokk, grad II/III AV-blokk; alvorlige, ukontrollerte arytmier som krever farmakologisk behandling; historie med kronisk kongestiv hjertesvikt med NYHA klasse ≥3 (se Vedlegg 3) med hjertee jeksjonsfraksjon mindre enn 50% i de 6 månedene før screening; CTC AE ≥3 grad hjerteklaffsykdom; hjerteinfarkt, hjerteangiplastikk eller stent, ustabil angina pectoris, historie med alvorlig perikardsykdom, eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 6 måneder før screening;
15. Pasienter som krever antikoagulasjonsbehandling;
16. Krever langtidsbruk av medisiner som kan påvirke koagulering (f.eks. aspirin, warfarin, etc.);
17. Historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før initiering av screening;
18. Andre ubehandlede ondartede svulster innen de foregående 5 årene eller samtidig, unntatt cervical cancer in situ, basalcellekarcinom i huden, og duktalt carcinoma in situ i brystet;
19. Infeksjoner (sopp, bakterielle, virale eller andre) som krever intravenøs antimikrobiell kontroll eller er ukontrollerbare, for enkle urinveisinfeksjoner, og for bakteriell faryngitt, kan inkluderes hvis forskeren vurderer at de kan kontrolleres med kurativ behandling;
20. Pasienter med fordøyelseskanal obstruksjon;
21. Primærlesjonen viser et stort sår, som gir høy risiko for blødning eller perforasjon; alternativt, bildeundersøkelser (CT eller MRI), med eller uten adjungerende gastroskopi, demonstrerer transmural tumorinvasjon - dvs. infiltrasjon gjennom hele tykkelsen av mageveggen - og dermed forhøyet risiko for blødning eller perforasjon;
22. Pasienter presenterer ustabil eller aktiv peptisk ulcer, aktiv gastrointestinal blødning, eller historie med større gastrointestinal blødning innen de foregående tre månedene;
23. Samtidig inkludering i et annet klinisk studie, med mindre det er et observasjonelt (ikke-intervensjonelt) klinisk studie;
24. Tilstedeværelsen av faktorer som påvirker overholdelse av protokollen eller pasientens uvillighet eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i studieprotokollen, som bestemt av forskeren.