Estudio Clínico de la Terapia con Células CAR-T IM96 en Pacientes con Adenocarcinoma Avanzado de la Unión Gastroesofágica/Gástrica

Criterios de inclusión:

1. La edad es de 18 a 75 años (incluidos los valores límite) y el sexo no está limitado;
2. Pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado localmente inoperable o metastásico o de la unión gastroesofágica diagnosticado por patohistología;

3. Pacientes con cáncer de estómago/unidad gastroesofágica metastásico que han fracasado o son intolerantes a la terapia estándar;

   Notas:

   1. El tratamiento sistémico estandarizado recibido por el paciente debe ajustarse a las Guías de Tratamiento del Cáncer Gástrico de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO), Edición 2025;
   2. El régimen de tratamiento previo estándar debe incorporar estrategias terapéuticas guiadas por biomarcadores moleculares relevantes. Específicamente, los pacientes con tumores HER2-positivos deben haber recibido terapia dirigida contra HER2;
   3. Afirmaciones de intolerancia al tratamiento: Pacientes que no pueden continuar el tratamiento sistémico estandarizado efectivo actual debido a efectos secundarios tóxicos como vómitos, diarrea, dolor abdominal, supresión de la médula ósea de grado ≥3, etc., y que no aceptan el rechazo por razones financieras y personales;
4. Presencia de al menos una lesión medible que cumpla los criterios RECIST 1.1;
5. Los pacientes deben proporcionar una muestra tumoral dentro de los 2 años que cumpla los requisitos (bloque de parafina o número de secciones sin teñir que cumplan los requisitos de prueba establecidos por el Instituto) que sea positiva para la expresión de GUCY2C mediante inmunohistoquímica;
6. Puntuación del grupo cooperativo de oncología del este (ECOG) de 0-1;
7. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y que acepten usar anticoncepción efectiva durante el ensayo y hasta la última visita de seguimiento; pacientes masculinos cuyas parejas sean fértiles aceptan usar anticoncepción efectiva durante el ensayo y hasta la última visita de seguimiento;

8. Las pruebas de laboratorio deben cumplir al menos los indicadores especificados a continuación:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; Recuento de neutrófilos (Recuento absoluto de neutrófilos, ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Valor absoluto de linfocitos ≥ 0.6 x 10^9/L; Los linfocitos constituyen ≥10% de los glóbulos blancos; Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min; Alanina aminotransferasa (ALT) y Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 x LSN y bilirrubina total (TBL) ≤ 1.5 x LSN (para elevaciones de ALT y AST que puedan explicarse por agresión hepática, los límites altos para AST y ALT pueden ajustarse al alza a 5 veces, y el límite alto para TBL puede ajustarse al alza a 3 veces; Albúmina sérica ≥ 3.0 g/dL; Prolongación del tiempo de protrombina ≤ 4s;

9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% con un ECG normal o un ECG anormal que, en el juicio del investigador, no requiera tratamiento;
10. Saturación de oxígeno >92% en estado no oxigenado;
11. El acceso vascular es adecuado para la recolección de células, y hay líneas disponibles para pacientes con catéteres venosos centrales existentes;
12. Aquellos que participan voluntariamente en el ensayo y firman el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de metástasis cerebrales;
2. Pacientes que han recibido previamente o están esperando un trasplante de órgano;
3. Toxicidad debida a terapia previa no estabilizada o recuperada a ≤ grado 1 (excepto en casos juzgados por el investigador como no clínicamente significativos);
4. Plasmaferesis (por ejemplo, derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) con síntomas de compresión que no pueden controlarse con tratamiento;
5. Enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora sistémica (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) dentro de los 2 años previos al inicio del cribado;
6. Enfermedades pulmonares que los investigadores determinaron no eran adecuadas para inclusión en el estudio;

7. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos durante el período de tiempo designado antes de la recolección de células:

   1. Se han usado dosis terapéuticas de corticosteroides dentro de los 7 días previos a la recolección de células. Sin embargo, se permiten esteroides tópicos e inhalados;
   2. Recibió agentes quimioterapéuticos dentro de la semana previa a la recolección de células. Se permitió la inscripción si el fármaco quimioterapéutico oral había pasado al menos 3 vidas medias antes de la recolección de células;
   3. Aquellos que usaron fármacos para estimular la producción de células hematopoyéticas de la médula ósea dentro de los 5 días previos a la recolección de células;
   4. Uso de fármaco en estudio dentro de las 4 semanas previas a la recolección de células. Sin embargo, se permitió la inscripción si el tratamiento del ensayo fue inefectivo o la enfermedad progresó durante el ensayo y al menos 5 vidas medias habían transcurrido antes de la recolección de células;
   5. Recibió terapia intervencionista, radioterapia, ablación y otros tratamientos localizados para la enfermedad en estudio dentro de las 4 semanas previas a la recolección de células;
   6. Pacientes que han tenido cirugía mayor o trauma significativo dentro de las 4 semanas previas a la recolección de células o que se espera que requieran cirugía mayor durante el período de estudio;
   7. Recibió tratamiento con fármacos dirigidos como apatinib o fuyiquatine dentro de la semana previa a la recolección de células;
   8. Recibió fármacos de inmunoterapia como anti-PD-1/PD-L1 dentro de las cuatro semanas previas a la recolección de células;
8. Tratamiento previo con anti-GUCY2C (a menos que la prueba del objetivo GUCY2C permanezca positiva);
9. Aquellos que han recibido otra terapia celular o terapia celular modificada genéticamente en el pasado, como terapia TCR-T, terapia CAR-T, etc.;
10. Trastornos del SNC previos o clínicamente significativos en el cribado, como epilepsia, convulsiones epilépticas, enfermedad cerebrovascular (isquemia/hemorragia/infarto cerebral), edema cerebral, leucoencefalopatía posterior reversible, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos cerebelosos, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos;
11. Infección crónica o activa que requiera terapia sistémica e historial de infección viral sintomática que no se ha curado completamente. Por ejemplo, Hepatitis B: pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) y cuya prueba de ADN-VHB en sangre periférica está por encima del límite inferior de detección; pacientes que son positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCVAb) y cuya prueba de ARN-VHC en sangre periférica está por encima del límite inferior de detección; y pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Sífilis;
12. EBV y citomegalovirus activos, definidos como pacientes con anticuerpo IgM positivo o anticuerpo IgM negativo pero ADN-EBV en suero superior a lo normal; y citomegalovirus (CMV) seropositivo o anticuerpo IgM negativo pero ADN-CMV en suero superior a lo normal;
13. Vacunación con vacuna viva dentro de las 6 semanas previas al inicio del cribado;
14. Anormalidades de la función cardíaca incluyen: síndrome de QT largo o intervalo QTc >480 ms; bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV grado II/III; arritmias graves, no controladas que requieren terapia farmacológica; historial de insuficiencia cardíaca congestiva crónica con clase NYHA ≥3 (consulte el Anexo 3) con una fracción de eyección cardíaca inferior al 50% en los 6 meses previos al cribado; enfermedad valvular cardíaca grado CTC AE ≥3; infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, historial de enfermedad pericárdica grave u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses previos al cribado;
15. Pacientes que requieren terapia anticoagulante;
16. Requiere uso a largo plazo de medicamentos que pueden afectar la coagulación (por ejemplo, aspirina, warfarina, etc.);
17. Historial de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al inicio del cribado;
18. Otros tumores malignos no tratados dentro de los 5 años anteriores o concurrentes, excepto cáncer cervical in situ, carcinoma de células basales de la piel y carcinoma ductal in situ de mama;
19. Infecciones (fúngicas, bacterianas, virales u otras) que requieren control antimicrobiano intravenoso o son incontrolables, para infecciones urinarias simples, y para faringitis bacteriana, pueden inscribirse si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante tratamiento curativo;
20. Pacientes con obstrucción del tracto digestivo;
21. La lesión primaria exhibe una úlcera grande, confiriendo un alto riesgo de hemorragia o perforación; alternativamente, estudios de imagen (TC o RMN), con o sin gastroscopia complementaria, demuestran invasión tumoral transmural, es decir, infiltración a través de todo el espesor de la pared gástrica, elevando así el riesgo de hemorragia o perforación del paciente;
22. Los pacientes presentan úlceras pépticas inestables o activas, hemorragia gastrointestinal activa o un historial de hemorragia gastrointestinal mayor dentro de los tres meses precedentes;
23. Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista);
24. La presencia de cualquier factor que afecte el cumplimiento del protocolo o la falta de voluntad o incapacidad del paciente para cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo del estudio, según lo determinado por el investigador.