Estudo Clínico da Terapia com Células IM96 CAR-T em Doentes com Adenocarcinoma Avançado do Estômago/União Esofagogástrica

Critérios de Inclusão:

1. A idade é de 18 a 75 anos (incluindo valores limite) e o género não é limitado;
2. Doentes com adenocarcinoma avançado localmente inoperável ou metastático do estômago/junção gastroesofágica diagnosticado por patohistologia;

3. Doentes com cancro metastático do estômago/junção gastroesofágica que falharam ou são intolerantes à terapêutica padrão;

   Notas:

   1. O tratamento sistémico padronizado recebido pelo doente deve estar de acordo com as Diretrizes da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO) para o Tratamento do Cancro Gástrico, Edição de 2025;
   2. O regime de tratamento prévio padrão deve incorporar estratégias terapêuticas orientadas por biomarcadores moleculares relevantes. Especificamente, doentes com tumores HER2-positivos devem ter recebido terapêutica direcionada HER2;
   3. Alegações de intolerância ao tratamento: Doentes que não podem continuar o tratamento sistémico padronizado eficaz atual devido a efeitos secundários tóxicos como vómitos, diarreia, dor abdominal, supressão da medula óssea de grau ≥3, etc., e que não aceitam recusa por razões financeiras e pessoais;
4. Presença de pelo menos uma lesão mensurável que cumpra os critérios RECIST 1.1;
5. Os doentes devem fornecer uma amostra tumoral dentro de 2 anos que cumpra os requisitos (bloco de parafina ou número de cortes não corados que cumpram os requisitos de teste definidos pelo Instituto) que seja positiva para expressão de GUCY2C por imuno-histoquímica;
6. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;
7. Mulheres em idade fértil que tenham um teste de gravidez sanguíneo negativo antes do início do ensaio e que concordem em usar contraceção eficaz durante o ensaio e até à última visita de seguimento; doentes do sexo masculino cujas parceiras são em idade fértil concordam em usar contraceção eficaz durante o ensaio e até à última visita de seguimento;

8. Os testes laboratoriais devem cumprir pelo menos os indicadores especificados abaixo:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; Contagem de neutrófilos (Contagem absoluta de neutrófilos, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Valor absoluto de linfócitos ≥ 0,6 x 10^9/L; Os linfócitos constituem ≥10% dos glóbulos brancos; Clearance de creatinina ≥60 ml/min; Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN e bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 x ULN (para elevações de ALT e AST que possam ser explicadas por agressão hepática, os limites altos para AST e ALT podem ser ajustados para cima até 5 vezes, e o limite alto para TBL pode ser ajustado para cima até 3 vezes; Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL; Prolongamento do tempo de protrombina ≤ 4s;

9. Fracção de ejeção ventricular esquerda ≥ 50% com ECG normal ou ECG anormal que, no julgamento do investigador, não necessite de tratamento;
10. Saturação de oxigénio >92% em estado não oxigenado;
11. O acesso vascular é adequado para a colheita de células, e existem linhas disponíveis para doentes com cateteres venosos centrais existentes;
12. Aqueles que participam voluntariamente no ensaio e assinam o formulário de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de metástases cerebrais;
2. Doentes que tenham recebido anteriormente ou estejam à espera de um transplante de órgão;
3. Toxicidade devido a terapêutica prévia não estabilizada ou recuperada para ≤ grau 1 (exceto em casos julgados pelo investigador como clinicamente não significativos);
4. Plasmaferese (por exemplo, derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) com sintomas de compressão que não possam ser controlados com tratamento;
5. Doença autoimune que requer terapêutica imunossupressora sistémica (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus sistémico) nos 2 anos anteriores ao início do rastreio;
6. Doenças pulmonares que os investigadores determinaram não serem adequadas para inclusão no estudo;

7. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos ou tratamentos durante o período de tempo designado antes da colheita de células:

   1. Foram usadas doses terapêuticas de corticosteroides nos 7 dias anteriores à colheita de células. No entanto, são permitidos esteroides tópicos e inalados;
   2. Recebeu agentes quimioterápicos na semana anterior à colheita de células. A inscrição foi permitida se o fármaco quimioterápico oral tivesse passado pelo menos 3 meias-vidas antes da colheita de células;
   3. Aqueles que usaram fármacos para estimular a produção de células hematopoiéticas da medula óssea nos 5 dias anteriores à colheita de células;
   4. Uso de fármaco de estudo nas 4 semanas anteriores à colheita de células. No entanto, a inscrição foi permitida se o tratamento do ensaio fosse ineficaz ou a doença progredisse durante o ensaio e pelo menos 5 meias-vidas tivessem decorrido antes da colheita de células;
   5. Recebeu terapêutica intervencionista, radioterapia, ablação e outros tratamentos localizados para a doença em estudo nas 4 semanas anteriores à colheita de células;
   6. Doentes que tenham tido cirurgia maior ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à colheita de células ou que se espere que necessitem de cirurgia maior durante o período do estudo;
   7. Recebeu tratamento com fármacos direcionados como apatinib ou fuyiquatine na semana anterior à colheita de células;
   8. Recebeu fármacos de imunoterapia como anti-PD-1/PD-L1 nas 4 semanas anteriores à colheita de células;
8. Tratamento prévio com alvo anti-GUCY2C (a menos que o teste de alvo GUCY2C permaneça positivo);
9. Aqueles que tenham recebido outra terapêutica celular ou terapêutica celular geneticamente modificada no passado, como terapêutica TCR-T, terapêutica CAR-T, etc;
10. Distúrbios do SNC prévios ou clinicamente significativos no rastreio, como epilepsia, crises epiléticas, doença cerebrovascular (isquémia/hemorragia/ enfarte cerebral), edema cerebral, leucoencefalopatia posterior reversível, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, distúrbios cerebelares, síndromes cerebrais orgânicas ou distúrbios psiquiátricos;
11. Infeção crónica ou ativa que requer terapêutica sistémica e histórico de infeção viral sintomática que não tenha sido completamente curada. Por exemplo, Hepatite B: doentes que são positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) e cujo teste de HBV-DNA no sangue periférico está acima do limite inferior de deteção; doentes que são positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCVAb) e cujo teste de HCV-RNA no sangue periférico está acima do limite inferior de deteção; e doentes infetados com vírus da imunodeficiência humana (VIH), sífilis;
12. EBV e citomegalovírus ativos, definidos como doentes com anticorpo IgM positivo ou anticorpo IgM negativo mas EBV-DNA no soro superior ao normal; e citomegalovírus (CMV) seropositivo ou anticorpo IgM negativo mas CMV-DNA no soro superior ao normal;
13. Vacinação com vacina viva nas 6 semanas anteriores ao início do rastreio;
14. Anormalidades da função cardíaca incluem: síndrome do QT longo prolongado ou intervalo QTc >480 ms; bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de grau II/III; arritmias graves e não controladas que requerem terapêutica farmacológica; histórico de insuficiência cardíaca congestiva crónica com classe NYHA ≥3 (consulte o Anexo 3) com fração de ejeção cardíaca inferior a 50% nos 6 meses anteriores ao rastreio; doença valvular cardíaca de grau CTC AE ≥3; enfarte do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável, histórico de doença pericárdica grave, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores ao rastreio;
15. Doentes que requerem terapêutica anticoagulante;
16. Requer uso a longo prazo de medicamentos que possam afetar a coagulação (por exemplo, aspirina, varfarina, etc.);
17. Histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início do rastreio;
18. Outros tumores malignos não tratados nos 5 anos anteriores ou simultaneamente, exceto cancro cervical in situ, carcinoma basocelular da pele e carcinoma ductal in situ da mama;
19. Infeções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que requerem controlo antimicrobiano intravenoso ou são incontroláveis; para infeções urinárias simples e para faringite bacteriana, podem ser inscritos se o investigador avaliar que podem ser controladas por tratamento curativo;
20. Doentes com obstrução do trato digestivo;
21. A lesão primária exibe uma úlcera grande, conferindo um alto risco de hemorragia ou perfuração; alternativamente, estudos de imagem (TC ou RM), com ou sem gastroscopia adjuvante, demonstram invasão tumoral transmural - ou seja, infiltração através da espessura total da parede gástrica - elevando assim o risco do doente de hemorragia ou perfuração;
22. Doentes apresentam úlceras pépticas instáveis ou ativas, hemorragia gastrointestinal ativa, ou histórico de hemorragia gastrointestinal maior nos três meses anteriores;
23. Inscrição simultânea noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista);
24. A presença de quaisquer fatores que afetem a conformidade com o protocolo ou a indisponibilidade ou incapacidade do doente de cumprir os procedimentos exigidos no protocolo do estudo, conforme determinado pelo investigador.