Studio Clinico della Terapia con Cellule CAR-T IM96 in Pazienti con Adenocarcinoma Avanzato della Giunzione Gastrica/Esofagogastrica

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi i valori limite) e sesso non limitato;
2. Pazienti con adenocarcinoma gastrico localmente avanzato inoperabile o metastatico della giunzione gastrico-esofagea diagnosticato istopatologicamente;

3. Pazienti con carcinoma gastrico metastatico/giunzione gastrico-esofagea che hanno fallito o sono intolleranti alla terapia standard;

   Note:

   1. Il trattamento sistemico standardizzato ricevuto dal paziente deve essere conforme alle Linee Guida della Società Cinese di Oncologia Clinica (CSCO) per il Trattamento del Cancro Gastrico, Edizione 2025;
   2. Il regime di trattamento precedente standard dovrebbe incorporare strategie terapeutiche guidate da biomarcatori molecolari rilevanti. In particolare, i pazienti con tumori HER2-positivi devono aver ricevuto terapia mirata HER2;
   3. Affermazioni di intolleranza al trattamento: Pazienti che non possono continuare l'attuale trattamento sistemico standardizzato efficace a causa di effetti collaterali tossici come vomito, diarrea, dolore addominale, soppressione del midollo osseo di grado ≥3, ecc., e che non accettano rifiuto per motivi finanziari e personali;
4. Presenza di almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST 1.1;
5. I pazienti devono fornire un campione tumorale entro 2 anni che soddisfi i requisiti (blocco di paraffina o numero di sezioni non colorate che soddisfano i requisiti di test stabiliti dall'Istituto) che sia positivo per l'espressione di GUCY2C mediante immunoistochimica;
6. Punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1;
7. Donne in età fertile con test di gravidanza ematico negativo prima dell'inizio della sperimentazione e che accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante la sperimentazione e fino alla visita di follow-up finale; pazienti maschi le cui partner sono in età fertile accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante la sperimentazione e fino alla visita di follow-up finale;

8. Gli esami di laboratorio devono soddisfare almeno gli indicatori specificati di seguito:

   Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; Conteggio dei neutrofili (conteggio assoluto dei neutrofili, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Conteggio delle piastrine (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Valore assoluto dei linfociti ≥ 0,6 x 10^9/L; I linfociti costituiscono ≥10% dei globuli bianchi; Clearance della creatinina ≥60 ml/min; Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN e bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 x ULN (per elevazioni di ALT e AST che possono essere spiegate da aggressione epatica, i limiti superiori per AST e ALT possono essere adeguati fino a 5 volte, e il limite superiore per TBL può essere adeguato fino a 3 volte; Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL; Prolungamento del tempo di protrombina ≤ 4s;

9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% con ECG normale o ECG anormale che, a giudizio dello sperimentatore, non richiede trattamento;
10. Saturazione di ossigeno >92% in stato non ossigenato;
11. L'accesso vascolare è adeguato per la raccolta cellulare, e sono disponibili linee per pazienti con cateteri venosi centrali esistenti;
12. Coloro che partecipano volontariamente alla sperimentazione e firmano il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi cerebrali;
2. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto o sono in attesa di un trapianto d'organo;
3. Tossicità dovuta a terapia precedente non stabilizzata o non recuperata a ≤ grado 1 (eccetto in casi giudicati dallo sperimentatore come non clinicamente significativi);
4. Plasmaferesi (es. versamento pleurico, versamento addominale, versamento pericardico) con sintomi di compressione che non possono essere controllati con il trattamento;
5. Malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva sistemica (es. morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) entro 2 anni prima dell'inizio dello screening;
6. Malattie polmonari che gli sperimentatori hanno determinato non essere idonee per l'inclusione nello studio;

7. Utilizzo di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o trattamenti durante il periodo di tempo designato prima della raccolta cellulare:

   1. Sono stati utilizzati dosi terapeutiche di corticosteroidi entro 7 giorni prima della raccolta cellulare. Tuttavia, sono permessi steroidi topici e inalati;
   2. Hanno ricevuto agenti chemioterapici entro 1 settimana prima della raccolta cellulare. L'arruolamento era consentito se il farmaco chemioterapico orale aveva superato almeno 3 emivite prima della raccolta cellulare;
   3. Coloro che hanno utilizzato farmaci per stimolare la produzione di cellule ematopoietiche del midollo osseo entro 5 giorni prima della raccolta cellulare;
   4. Utilizzo di farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della raccolta cellulare. Tuttavia, l'arruolamento era consentito se il trattamento sperimentale era inefficace o la malattia progrediva durante la sperimentazione e almeno 5 emivite erano trascorse prima della raccolta cellulare;
   5. Hanno ricevuto terapia interventistica, radioterapia, ablazione e altri trattamenti localizzati per la malattia in studio entro 4 settimane prima della raccolta cellulare;
   6. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma significativo entro 4 settimane prima della raccolta cellulare o che si prevede richiedano un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio;
   7. Hanno ricevuto trattamento con farmaci mirati come apatinib o fuyiquatine entro una settimana prima della raccolta cellulare;
   8. Hanno ricevuto farmaci immunoterapici come anti-PD-1/PD-L1 entro quattro settimane prima della raccolta cellulare;
8. Trattamento precedente con anti-GUCY2C (a meno che il test del target GUCY2C rimanga positivo);
9. Coloro che hanno ricevuto in passato altra terapia cellulare o terapia cellulare geneticamente modificata, come terapia TCR-T, terapia CAR-T, ecc.;
10. Disturbi del SNC precedenti o clinicamente significativi allo screening, come epilessia, crisi epilettiche, malattia cerebrovascolare (ischemia/emorragia/infarto cerebrale), edema cerebrale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, morbo di Parkinson, disturbi cerebellari, sindromi cerebrali organiche o disturbi psichiatrici;
11. Infezione cronica o attiva che richiede terapia sistemica e storia di infezione virale sintomatica che non è stata completamente curata. Ad esempio, Epatite B: pazienti che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o l'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) e il cui test HBV-DNA nel sangue periferico è al di sopra del limite inferiore di rilevamento; pazienti che sono positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCVAb) e il cui test HCV-RNA nel sangue periferico è al di sopra del limite inferiore di rilevamento; e pazienti infettati con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sifilide;
12. EBV attivo e citomegalovirus, definiti come pazienti con anticorpo IgM positivo o anticorpo IgM negativo ma EBV-DNA nel siero superiore al normale; e citomegalovirus (CMV) sieropositivo o anticorpo IgM negativo ma CMV-DNA nel siero superiore al normale;
13. Vaccinazione con vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'inizio dello screening;
14. Anomalie della funzione cardiaca includono: sindrome del QT lungo o intervallo QTc >480 ms; blocco di branca sinistro completo, blocco AV di II/III grado; aritmie gravi, non controllate che richiedono terapia farmacologica; storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica con classe NYHA ≥3 (riferimento Allegato 3) con una frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% nei 6 mesi precedenti lo screening; malattia valvolare cardiaca di grado CTC AE ≥3; infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile, storia di grave malattia pericardica, o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 6 mesi prima dello screening;
15. Pazienti che richiedono terapia anticoagulante;
16. Richiede uso a lungo termine di farmaci che possono influenzare la coagulazione (es. aspirina, warfarin, ecc.);
17. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio dello screening;
18. Altri tumori maligni non trattati nei precedenti 5 anni o concomitanti, eccetto carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare della pelle e carcinoma duttale in situ della mammella;
19. Infezioni (fungine, batteriche, virali o altre) che richiedono controllo antimicrobico endovenoso o sono incontrollabili; per semplici infezioni del tratto urinario e per faringite batterica, possono essere arruolati se lo sperimentatore valuta che possono essere controllate con trattamento curativo;
20. Pazienti con ostruzione del tratto digestivo;
21. La lesione primaria presenta un'ulcera di grandi dimensioni, conferendo un alto rischio di emorragia o perforazione; in alternativa, studi di imaging (TC o RM), con o senza gastroscopia aggiuntiva, dimostrano invasione tumorale transmurale – cioè infiltrazione attraverso l'intero spessore della parete gastrica – elevando così il rischio del paziente di emorragia o perforazione;
22. I pazienti presentano ulcere peptiche instabili o attive, sanguinamento gastrointestinale attivo o una storia di sanguinamento gastrointestinale maggiore nei tre mesi precedenti;
23. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico);
24. La presenza di qualsiasi fattore che influenzi la conformità al protocollo o la mancanza di volontà o incapacità del paziente di rispettare le procedure richieste nel protocollo di studio, come determinato dallo sperimentatore.