Klinische studie van IM96 CAR-T-celtherapie bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van de maag/maag-slokdarmovergang

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief grenswaarden) en geslacht is niet beperkt;
2. Patiënten met gevorderd lokaal inoperabel of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag/maag-slokdarmovergang gediagnosticeerd door pathohistologie;

3. Patiënten met gemetastaseerde maag/maag-slokdarmovergang die gefaald hebben of intolerant zijn voor standaardtherapie;

   Opmerkingen:

   1. De gestandaardiseerde systemische behandeling die de patiënt heeft ontvangen moet voldoen aan de Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Richtlijnen voor de Behandeling van Maagkanker, editie 2025;
   2. Het standaard eerdere behandelingsregime moet therapeutische strategieën omvatten die worden geleid door relevante moleculaire biomarkers.
      Specifiek moeten patiënten met HER2-positieve tumoren HER2-gerichte therapie hebben ontvangen;
   3. Claims van behandelingsintolerantie: Patiënten die de huidige effectieve systemische gestandaardiseerde behandeling niet kunnen voortzetten vanwege toxische bijwerkingen zoals graad ≥3 braken, diarree, buikpijn, beenmergonderdrukking, etc., en die weigering niet accepteren om financiële en persoonlijke redenen;
4. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie die voldoet aan RECIST 1.1 criteria;
5. Patiënten moeten binnen 2 jaar een tumorstaal verstrekken dat voldoet aan de vereisten (paraffineblok of aantal ongekleurde coupes dat voldoet aan de testvereisten van het instituut) dat positief is voor GUCY2C-expressie door immunohistochemie;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score van 0-1;
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een negatieve bloedzwangerschapstest hebben vóór de start van de proef en die ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en tot aan het laatste follow-upbezoek; mannelijke patiënten van wie de partners in de vruchtbare leeftijd zijn, stemmen ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en tot aan het laatste follow-upbezoek;

8. Laboratoriumtests moeten ten minste voldoen aan de hieronder gespecificeerde indicatoren:

   Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/L; Neutrofielenaantal (Absolute neutrofielentelling, ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L; Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Absolute lymfocytenwaarde ≥ 0.6 x 10^9/L; Lymfocyten maken ≥10% uit van witte bloedcellen; Creatinineklaring ≥60 ml/min; Alanine-aminotransferase (ALT) en Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x ULN en totaal bilirubine (TBL) ≤ 1.5 x ULN (voor verhogingen van ALT en AST die verklaard kunnen worden door leveragressie, kunnen de hoge limieten voor AST en ALT naar boven worden aangepast tot 5-voudig, en de hoge limiet voor TBL kan naar boven worden aangepast tot 3-voudig; Serumalbumine ≥ 3.0 g/dL; Verlenging van protrombinegentijd ≤ 4s;

9. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% met een normaal ECG of een abnormaal ECG dat, naar het oordeel van de onderzoeker, geen behandeling vereist;
10. Zuurstofsaturatie >92% in niet-geoxygeneerde toestand;
11. Vasculaire toegang is adequaat voor celverzameling, en lijnen zijn beschikbaar voor patiënten met bestaande centrale veneuze katheters;
12. Degenen die vrijwillig deelnemen aan de proef en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Aanwezigheid van hersenmetastasen;
2. Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ontvangen of op een wachtlijst staan;
3. Toxiciteit door eerdere therapie niet gestabiliseerd of hersteld tot ≤ graad 1 (behalve in gevallen die door de onderzoeker als klinisch niet significant worden beoordeeld);
4. Plasmaferese (bijv. pleuravocht, ascites, pericardvocht) met compressiesymptomen die niet onder controle kunnen worden gebracht met behandeling;
5. Auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) binnen 2 jaar vóór de start van screening;
6. Longziekten waarvan de onderzoekers bepaalden dat ze niet geschikt waren voor inclusie in de studie;

7. Gebruik van een van de volgende medicatie of behandelingen tijdens de gespecificeerde periode vóór celverzameling:

   1. Therapeutische doses corticosteroïden zijn gebruikt binnen 7 dagen vóór celverzameling.
      Topicale en geïnhaleerde steroïden zijn echter toegestaan;
   2. Chemotherapeutische middelen ontvangen binnen 1 week vóór celverzameling.
      Inschrijving was toegestaan als het orale chemotherapeutische middel ten minste 3 halfwaardetijden vóór celverzameling had gepasseerd;
   3. Degenen die medicijnen gebruikten om beenmerghematopoëtische celproductie te stimuleren binnen 5 dagen vóór celverzameling;
   4. Gebruik van onderzoeksmedicatie binnen 4 weken vóór celverzameling.
      Inschrijving was echter toegestaan als de proefbehandeling ineffectief was of de ziekte tijdens de proef vorderde en ten minste 5 halfwaardetijden waren verstreken vóór celverzameling;
   5. Interventietherapie, radiotherapie, ablatie en andere gelokaliseerde behandelingen voor de studieziekte ontvangen binnen 4 weken vóór celverzameling;
   6. Patiënten die een grote operatie of significant trauma hebben ondergaan binnen 4 weken vóór celverzameling of waarvan verwacht wordt dat ze een grote operatie nodig hebben tijdens de studieperiode;
   7. Gerichte medicamenteuze behandeling ontvangen zoals apatinib of fuyiquatine binnen één week vóór celverzameling;
   8. Immunotherapiemedicijnen ontvangen zoals anti-PD-1/PD-L1 binnen vier weken vóór celverzameling;
8. Eerdere behandeling met anti-GUCY2C-doelwit (tenzij GUCY2C-doelwittest positief blijft);
9. Degenen die in het verleden andere celtherapie of genetisch gemodificeerde celtherapie hebben ontvangen, zoals TCR-T-therapie, CAR-T-therapie, etc;
10. Eerdere of klinisch significante CNS-aandoeningen bij screening, zoals epilepsie, epileptische aanvallen, cerebrovasculaire aandoeningen (ischemie/bloeding/cerebrale infarct), hersenoedeem, reversibele posterieure leuko-encefalopathie, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire aandoeningen, organische hersen syndromen, of psychiatrische aandoeningen;
11. Chronische of actieve infectie die systemische therapie vereist en geschiedenis van symptomatische virale infectie die niet volledig genezen is.
    Bijvoorbeeld, Hepatitis B: patiënten die positief zijn voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en van wie de perifere bloed HBV-DNA-test boven de onderste detectielimiet ligt; patiënten die positief zijn voor Hepatitis C Virus Antilichaam (HCVAb) en van wie de perifere bloed HCV-RNA-test boven de onderste detectielimiet ligt; en patiënten geïnfecteerd met Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), Syfilis;
12. Actieve EBV en cytomegalovirus, gedefinieerd als patiënten met IgM-antilichaam positief of IgM-antilichaam negatief maar hoger-dan-normaal EBV-DNA in EBV-serum; en cytomegalovirus (CMV) seropositief of IgM-antilichaam negatief maar hoger-dan-normaal CMV-DNA in serum;
13. Vaccinatie met levend vaccin binnen 6 weken vóór de start van screening;
14. Abnormaliteiten van hartfunctie omvatten: lang QTc-syndroom of QTc-interval >480 ms; volledig linker bundeltakblok, graad II/III AV-blok; ernstige, ongecontroleerde aritmieën die farmacologische therapie vereisen; geschiedenis van chronisch congestief hartfalen met NYHA-klasse ≥3 (zie Bijlage 3) met een cardiale ejectiefractie van minder dan 50% in de 6 maanden vóór screening; CTC AE ≥3 graad hartklepaandoening; myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina pectoris, geschiedenis van ernstige pericardiale aandoening, of andere klinisch significante hartaandoeningen binnen 6 maanden vóór screening;
15. Patiënten die antistollingstherapie vereisen;
16. Vereist langdurig gebruik van medicatie die de stolling kan beïnvloeden (bijv. aspirine, warfarine, etc.);
17. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór de start van screening;
18. Andere onbehandelde maligne tumoren binnen de voorgaande 5 jaar of gelijktijdig, behalve cervixcarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom van de huid, en ductaal carcinoom in situ van de borst;
19. Infecties (schimmel-, bacteriële, virale, of andere) die intraveneuze antimicrobiële controle vereisen of oncontroleerbaar zijn, voor eenvoudige urineweginfecties, en voor bacteriële faryngitis, kunnen worden ingeschreven als de onderzoeker beoordeelt dat ze kunnen worden gecontroleerd door curatieve behandeling;
20. Patiënten met obstructie van het spijsverteringskanaal;
21. De primaire laesie vertoont een grote zweer, wat een hoog risico op bloeding of perforatie met zich meebrengt; alternatief tonen beeldvormende studies (CT of MRI), met of zonder aanvullende gastroscopie, transmurale tumorinvasie aan - d.w.z. infiltratie door de volledige dikte van de maagwand - waardoor het risico op bloeding of perforatie van de patiënt wordt verhoogd;
22. Patiënten presenteren met onstabiele of actieve peptische ulcera, actieve gastro-intestinale bloeding, of een geschiedenis van grote gastro-intestinale bloeding binnen de voorgaande drie maanden;
23. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is;
24. De aanwezigheid van factoren die de naleving van het protocol beïnvloeden of de onwil of het onvermogen van de patiënt om te voldoen aan de procedures die vereist zijn in het studieprotocol, zoals bepaald door de onderzoeker.