Az IM96 CAR-T sejtterápia klinikai vizsgálata előrehaladott adenocarcinomás betegeknél a gyomor/nyelőcső-gyomor átmenetén

Bevonási kritériumok:

1. Az életkor 18 és 75 év között van (határértékekkel együtt) és a nem nem korlátozott;
2. Patológiás szövettanilag diagnosztizált, lokálisan műthetetlen vagy metastatikus gyomor/gasztrooesophagealis átmenet adenocarcinomával rendelkező betegek;

3. Standard terápiában sikertelen vagy azzal szemben intoleráns, metastatikus gyomor/gasztrooesophagealis átmenetű betegek;

   Megjegyzések:

   1. A beteg által kapott standardizált szisztémás kezelésnek meg kell felelnie a Kínai Klinikai Onkológiai Társaság (CSCO) Gyomorrák Kezelési Irányelveinek, 2025-ös kiadásának;
   2. A standard előzetes kezelési rezsinek tartalmaznia kell a releváns molekuláris biomarkerek által vezérelt terápiás stratégiákat. Konkrétan, HER2-pozitív daganatokkal rendelkező betegeknek HER2-célzott terápiát kellett kapniuk;
   3. Kezelési intolerancia állítások: Olyan betegek, akik nem tudják folytatni a jelenlegi hatékony szisztémás standardizált kezelést a toxikus mellékhatások miatt, mint például ≥3-as fokozatú hányás, hasmenés, hasi fájdalom, csontvelő-szuppresszió stb., és akik nem fogadják el a pénzügyi és személyes okok miatti elutasítást;
4. Legalább egy mérhető lézió jelenléte, amely megfelel a RECIST 1.1 kritériumoknak;
5. A betegeknek 2 éven belül meg kell adniuk egy daganatmintát, amely megfelel a követelményeknek (paraffinblokk vagy a színezés nélküli szelvények száma, amely megfelel az Intézet által meghatározott vizsgálati követelményeknek), és amely GUCY2C expresszióban pozitív immunhisztokémiával;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszám 0-1;
7. Gyermeknemző képességű nők, akiknek negatív vérterhességi tesztjük van a vizsgálat megkezdése előtt, és akik egyetértenek hatékony fogamzásgátlás használatával a vizsgálat alatt és az utolsó követésig; férfi betegek, akiknek partnerei gyermeknemző képességűek, egyetértenek hatékony fogamzásgátlás használatával a vizsgálat alatt és az utolsó követésig;

8. A laboratóriumi vizsgálatoknak legalább az alább megadott mutatóknak kell megfelelniük:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; Neutrofil szám (Abszolút neutrofil szám, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Trombocita szám (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Abszolút limfocita érték ≥ 0,6 x 10^9/L; Limfociták ≥10%-át teszik ki a fehérvérsejteknek; Kreatinin clearance ≥60 ml/perc; Alanin-aminotranszferáz (ALT) és Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN és teljes bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (az ALT és AST emelkedésére, amely májkárosodással magyarázható, az AST és ALT felső határértéke 5-szörösre, a TBL felső határértéke 3-szorosra módosítható; Szerum albumin ≥ 3,0 g/dL; Protrombin idő meghosszabbodása ≤ 4s;

9. Bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% normális EKG-val vagy abnormális EKG-val, amely a vizsgáló véleménye szerint nem igényel kezelést;
10. Oxigén szaturáció >92% nem oxigénezett állapotban;
11. A vénás hozzáférés megfelelő a sejtgyűjtéshez, és a meglévő központi vénás katéterekkel rendelkező betegek számára vonalak állnak rendelkezésre;
12. Akik önkéntesen vesznek részt a vizsgálatban és aláírják a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Agymetastázisok jelenléte;
2. Betegek, akik korábban szervátültetést kaptak vagy arra várnak;
3. Korábbi terápia miatti toxicitás, amely nem stabilizálódott vagy nem állt helyre ≤1-es fokozatig (kivéve azokat az eseteket, amelyeket a vizsgáló klinikailag nem jelentősnek ítél);
4. Plazmaferézis (pl. mellkasi folyadék, hasi folyadék, szívburok folyadék) kompressziós tünetekkel, amelyek kezeléssel nem kontrollálhatók;
5. Autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel (pl. Crohn-betegség, reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus) a szűrés megkezdése előtt 2 éven belül;
6. Tüdőbetegségek, amelyeket a vizsgálók úgy ítéltek meg, hogy nem alkalmasak a vizsgálatba való bevonásra;

7. Az alábbi gyógyszerek vagy kezelések bármelyikének használata a meghatározott időszakban a sejtgyűjtés előtt:

   1. Terápiás dózisú kortikoszteroidokat használtak a sejtgyűjtés előtt 7 napon belül. Azonban a lokális és inhalált szteroidok megengedettek;
   2. Kemoterápiás szereket kaptak a sejtgyűjtés előtt 1 héten belül. A bevonás megengedett volt, ha a szájon át szedhető kemoterápiás gyógyszer legalább 3 felezési idő telt el a sejtgyűjtés előtt;
   3. Akik a sejtgyűjtés előtt 5 napon belül használtak gyógyszereket a csontvelő vérképző sejtek termelésének stimulálására;
   4. Vizsgálati gyógyszer használata a sejtgyűjtés előtt 4 héten belül. Azonban a bevonás megengedett volt, ha a vizsgálati kezelés hatástalan volt vagy a betegség a vizsgálat alatt progresszív volt, és legalább 5 felezési idő telt el a sejtgyűjtés előtt;
   5. Intervenciós terápiát, sugárkezelést, ablációt és egyéb lokalizált kezeléseket kaptak a vizsgálati betegségre a sejtgyűjtés előtt 4 héten belül;
   6. Betegek, akik nagyobb műtéten estek át vagy jelentős sérülést szenvedtek a sejtgyűjtés előtt 4 héten belül, vagy akikről várható, hogy nagyobb műtétre lesz szükségük a vizsgálati időszak alatt;
   7. Apatinib vagy fuyiquatine típusú célzott gyógyszerkezelést kaptak a sejtgyűjtés előtt egy héten belül;
   8. Anti-PD-1/PD-L1 típusú immunterápiás gyógyszereket kaptak a sejtgyűjtés előtt négy héten belül;
8. Korábbi kezelés anti-GUCY2C célponttal (kivéve, ha a GUCY2C célpont teszt pozitív marad);
9. Akik korábban más sejtterápiát vagy génmódosított sejtterápiát kaptak, például TCR-T terápiát, CAR-T terápiát stb.;
10. Korábbi vagy klinikailag jelentős CNS rendellenességek a szűréskor, például epilepszia, epilepsziás rohamok, cerebrovaszkuláris betegségek (iszkémia/hemorrhagia/agyinfarktus), agyi ödéma, reverzibilis posterior leukoencephalopathia, bénulás, afázia, stroke, súlyos agyi sérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi rendellenességek, organikus agyi szindrómák vagy pszichiátriai betegségek;
11. Krónikus vagy aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, és tünetes vírusfertőzés előzménye, amely nem gyógyult meg teljesen. Például, Hepatitis B: betegek, akik Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és/vagy Hepatitis B mag antigén (HBcAb) pozitívak, és akiknek perifériás vér HBV-DNA tesztje a detektálási alsó határ felett van; betegek, akik Hepatitis C vírus antitest (HCVAb) pozitívak, és akiknek perifériás vér HCV-RNA tesztje a detektálási alsó határ felett van; és betegek, akik emberi immunhiány vírussal (HIV), szifilisz fertőzöttek;
12. Aktív EBV és citomegalovírus, amelyet olyan betegek definiálnak, akik IgM antitest pozitívak vagy IgM antitest negatívak, de normál feletti EBV-DNÁval rendelkeznek EBV szerumban; és citomegalovírus (CMV) szeropozitívak vagy IgM antitest negatívak, de normál feletti CMV-DNÁval rendelkeznek szerumban;
13. Élő oltóanyaggal történt beoltás a szűrés megkezdése előtt 6 héten belül;
14. A szívfunkció rendellenességei közé tartoznak: hosszú QTc szindróma vagy QTc intervallum >480 ms; teljes bal szárblokk, II/III fokú AV blokk; súlyos, kontrollálatlan aritmiák, amelyek gyógyszeres kezelést igényelnek; krónikus congestív szívbetegség előzménye NYHA osztály ≥3-mal (lásd 3. melléklet) szívteljesítmény kisebb, mint 50% a szűrés előtti 6 hónapban; CTC AE ≥3-as fokozatú szívbillentyű betegség; szívinfarktus, szívangiográfia vagy sztentelés, instabil angina pectoris, súlyos pericardialis betegség előzménye, vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség a szűrés előtti 6 hónapban;
15. Betegek, akik anticoaguláns terápiát igényelnek;
16. Hosszú távú gyógyszerek használatát igényli, amelyek befolyásolhatják a véralvadást (pl. aszpirin, varfarin stb.);
17. Tünetes mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia előzménye a szűrés megkezdése előtt 6 hónapban;
18. Egyéb kezeletlen malignus tumorok az előző 5 évben vagy egyidejűleg, kivéve a méhnyak in situ carcinomáját, a bőr bazális sejtes carcinomáját és a mell in situ ductális carcinomáját;
19. Fertőzések (gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb), amelyek intravénás antimikrobiális kontrollt igényelnek vagy kontrollálhatatlanok, egyszerű húgyúti fertőzések és bakteriális garatgyulladások esetén bevonhatóak, ha a vizsgáló értékeli, hogy gyógyító kezeléssel kontrollálhatók;
20. Betegek emésztőcsatorna elzáródással;
21. A primer lézió nagy fekélyt mutat, ami magas vérzés vagy perforáció kockázatot jelent; vagy a képalkotó vizsgálatok (CT vagy MRI), kiegészítő gasztroszkópiával vagy anélkül, transzmurális tumorinváziót mutatnak - azaz a gyomorfal teljes vastagságán át történő infiltrációt - ezzel növelve a beteg vérzés vagy perforáció kockázatát;
22. Betegek instabil vagy aktív gyomorfekéllyel, aktív gasztrointesztinális vérzéssel vagy jelentős gasztrointesztinális vérzés előzményével rendelkeznek az előző három hónapban;
23. Egyidejű bevonás egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve ha az megfigyelési (nem intervenciós) klinikai vizsgálat;
24. Bármilyen tényező jelenléte, amely befolyásolja a protokoll betartását vagy a beteg hajlandóságát vagy képességét a vizsgálati protokollban előírt eljárások betartására, a vizsgáló megítélése szerint.