Klinisk studie av IM96 CAR-T-cellsterapi hos patienter med avancerad adenokarcinom i magsäcken/esofagogastrala övergången

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 75 år (inklusive gränsvärden) och könet är inte begränsat;
2. Patienter med avancerad lokalt ooperabel eller metastaserande adenocarcinom i magsäcken/gastroesofageal övergång diagnostiserad med patohistologi;

3. Patienter med metastaserande magsäck/gastroesofageal övergång som har misslyckats med eller är intoleranta mot standardterapi;

   Anmärkningar:

   1. Den standardiserade systemiska behandling som patienten har fått måste vara i enlighet med Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) riktlinjer för behandling av magcancer, 2025 års utgåva;
   2. Det standardiserade tidigare behandlingsregimet bör inkludera terapeutiska strategier som styrs av relevanta molekylära biomarkörer. Specifikt måste patienter med HER2-positiva tumörer ha fått HER2-målinriktad terapi;
   3. Påståenden om behandlingsintolerans: Patienter som inte kan fortsätta nuvarande effektiv systemisk standardiserad behandling på grund av toxiska biverkningar såsom grad ≥3 kräkningar, diarré, buksmärta, benmärgssuppression etc., och som inte accepterar avslag av finansiella och personliga skäl;
4. Närvaro av minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST 1.1-kriterier;
5. Patienter måste tillhandahålla ett tumörprov inom 2 år som uppfyller kraven (paraffinblock eller antal ofärgade sektioner som uppfyller testkraven som ställts av institutet) som är positivt för GUCY2C-uttryck med immunohistokemi;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng 0-1;
7. Kvinnor i barnafödande ålder som har negativt blodgraviditetstest före studiestart och som samtycker till att använda effektiv preventivmedel under studien och fram till sista uppföljningsbesöket; manliga patienter vars partner är i barnafödande ålder samtycker till att använda effektiv preventivmedel under studien och fram till sista uppföljningsbesöket;

8. Laboratorieprover ska uppfylla minst de indikatorer som anges nedan:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; Neutrofilt antal (absolut neutrofilt antal, ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L; Trombocytantal (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Absolut lymfocytvärde ≥ 0.6 x 10^9/L; Lymfocyter utgör ≥10% av vita blodkroppar; Kreatininclearance ≥60 ml/min; Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2.5 x ULN och totalt bilirubin (TBL) ≤ 1.5 x ULN (för förhöjningar av ALT och AST som kan förklaras av leverskada, kan de övre gränserna för AST och ALT justeras uppåt till 5-fald, och den övre gränsen för TBL kan justeras uppåt till 3-fald; Serumalbumin ≥ 3.0 g/dL; Förlängning av protrombinogentid ≤ 4s;

9. Vänsterkammarutstötningsfraktion ≥ 50% med normal EKG eller avvikande EKG som, enligt bedömning av undersökaren, inte kräver behandling;
10. Syrehalt >92% i icke-syresatt tillstånd;
11. Vaskulär åtkomst är adekvat för cellinsamling, och linjer finns tillgängliga för patienter med befintliga centrala venkatetrar;
12. De som frivilligt deltar i studien och undertecknar informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

1. Närvaro av hjärnmetastaser;
2. Patienter som tidigare har fått eller väntar på organtransplantation;
3. Toxicitet på grund av tidigare terapi som inte är stabiliserad eller återhämtad till ≤ grad 1 (förutom i fall som bedöms av undersökaren vara kliniskt icke-signifikanta);
4. Plasmaferes (t.ex. pleuralvätska, bukvätska, perikardialvätska) med kompressionssymtom som inte kan kontrolleras med behandling;
5. Autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunosuppressiv terapi (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus) inom 2 år före screeningsstart;
6. Lungsjukdomar som undersökarna bedömde inte var lämpliga för inkludering i studien;

7. Användning av något av följande läkemedel eller behandlingar under den angivna tidsperioden före cellinsamling:

   1. Terapeutiska doser av kortikosteroider har använts inom 7 dagar före cellinsamling. Dock är topikala och inhalerade steroider tillåtna;
   2. Fått kemoterapeutiska läkemedel inom 1 vecka före cellinsamling. Inkludering tilläts om det orala kemoterapeutiska läkemedlet hade passerat minst 3 halveringstider före cellinsamling;
   3. De som använde läkemedel för att stimulera benmärgshämatopoetisk cellproduktion inom 5 dagar före cellinsamling;
   4. Användning av studieläkemedel inom 4 veckor före cellinsamling. Dock tilläts inkludering om behandlingen i studien var ineffektiv eller sjukdomen fortskred under studien och minst 5 halveringstider hade förflutit före cellinsamling;
   5. Fått interventionell terapi, strålbehandling, ablation och andra lokaliserade behandlingar för studiesjukdomen inom 4 veckor före cellinsamling;
   6. Patienter som har genomgått stor kirurgi eller signifikant trauma inom 4 veckor före cellinsamling eller som förväntas behöva stor kirurgi under studieperioden;
   7. Fått målinriktad läkemedelsbehandling såsom apatinib eller fuyiquatine inom en vecka före cellinsamling;
   8. Fått immunoterapiläkemedel såsom anti-PD-1/PD-L1 inom fyra veckor före cellinsamling;
8. Tidigare behandling med anti-GUCY2C-mål (om inte GUCY2C-måltest förblir positivt);
9. De som har fått annan cellterapi eller genetiskt modifierad cellterapi tidigare, såsom TCR-T-terapi, CAR-T-terapi etc;
10. Tidigare eller kliniskt signifikanta CNS-sjukdomar vid screening, såsom epilepsi, epileptiska anfall, cerebrovaskulär sjukdom (ischemi/blödning/hjärninfarkt), hjärnödem, reversibel posterior leukoencefalopati, förlamning, afasi, stroke, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellära störningar, organiska hjärnsyndrom eller psykiatriska störningar;
11. Kronisk eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi och historia av symptomatisk virusinfektion som inte helt botats. Till exempel, Hepatitis B: patienter som är positiva för Hepatitis B ytantigen (HBsAg) och/eller Hepatitis B kärnantikropp (HBcAb) och vars perifera blod HBV-DNA-test är över detektionsgränsen; patienter som är positiva för Hepatitis C Virus Antikropp (HCVAb) och vars perifera blod HCV-RNA-test är över detektionsgränsen; och patienter infekterade med Humant Immunbristvirus (HIV), Syfilis;
12. Aktiv EBV och cytomegalovirus, definierat som patienter med IgM-antikropp positiv eller IgM-antikropp negativ men högre-än-normalt EBV-DNA i EBV-serum; och cytomegalovirus (CMV) seropositiv eller IgM-antikropp negativ men högre-än-normalt CMV-DNA i serum;
13. Vaccination med levande vaccin inom 6 veckor före screeningsstart;
14. Avvikelser i hjärtfunktion inkluderar: långt QTc-syndrom eller QTc-intervall >480 ms; komplett vänster grenblock, grad II/III AV-block; svåra, okontrollerade arytmier som kräver farmakologisk terapi; historia av kronisk kongestiv hjärtsvikt med NYHA klass ≥3 (se bilaga 3) med en hjärtutstötningsfraktion mindre än 50% inom 6 månader före screening; CTC AE ≥3 grad hjärtklaffsjukdom; hjärtinfarkt, hjärtangioplasti eller stentning, instabil angina, historia av svår perikardsjukdom, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 6 månader före screening;
15. Patienter som kräver antikoagulationsbehandling;
16. Kräver långtidsanvändning av läkemedel som kan påverka koagulering (t.ex. aspirin, warfarin etc.);
17. Historia av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screeningsstart;
18. Andra obehandlade maligna tumörer inom de föregående 5 åren eller samtidigt, förutom cervikal cancer in situ, basalcells cancer i huden och duktal cancer in situ i bröstet;
19. Infektioner (svamp-, bakterie-, virus- eller andra) som kräver intravenös antimikrobiell kontroll eller är okontrollerbara, för enkla urinvägsinfektioner och för bakteriell faryngit, kan inkluderas om undersökaren bedömer att de kan kontrolleras med kurativ behandling;
20. Patienter med matsmältningskanalobstruktion;
21. Primärlesionen uppvisar ett stort sår, vilket medför hög risk för blödning eller perforation; alternativt visar bilddiagnostik (CT eller MRI), med eller utan kompletterande gastroskopi, transmural tumörinvasion - dvs infiltration genom hela magväggstjockleken - vilket därmed höjer patientens risk för blödning eller perforation;
22. Patienter uppvisar instabila eller aktiva peptiska sår, aktiv gastrointestinal blödning, eller en historia av större gastrointestinal blödning inom de föregående tre månaderna;
23. Samtidig inkludering i en annan klinisk studie, om det inte är en observations- (icke-interventionell) klinisk studie;
24. Närvaron av några faktorer som påverkar efterlevnad av protokollet eller patientens ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i studieprotokollet, enligt bedömning av undersökaren.