Klinisk undersøgelse af IM96 CAR-T-cellebehandling hos patienter med fremskreden adenokarcinom i mavesækken/skæringen mellem mavesæk og spiserør

Inklusionskriterier:

1. Alderen er 18 til 75 år (inklusive grænseværdier) og kønnet er ikke begrænset;
2. Patienter med fremskreden lokal inoperabel eller metastatisk adenokarcinom i maven/mave-spiserørssammenføjningen diagnosticeret ved patohistologi;

3. Patienter med metastatisk mave/mave-spiserørssammenføjning, som har fejlet eller er intolerante over for standardbehandling;

   Bemærkninger:

   1. Den standardiserede systemiske behandling, patienten har modtaget, skal være i overensstemmelse med Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) retningslinjer for behandling af mavekræft, 2025-udgaven;
   2. Standard tidligere behandlingsregime bør inkorporere terapeutiske strategier vejledt af relevante molekylære biomarkører. Specifikt skal patienter med HER2-positive tumorer have modtaget HER2-målrettet terapi;
   3. Påstande om behandlingsintolerans: Patienter, der ikke kan fortsætte den nuværende effektive systemiske standardiserede behandling på grund af toksiske bivirkninger såsom grad ≥3 opkastning, diarré, mavesmerter, knoglemarghæmning osv., og som ikke accepterer afvisning af finansielle og personlige årsager;
4. Tilstedeværelse af mindst én målelig læsion, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne;
5. Patienter skal stille et tumorprøve til rådighed inden for 2 år, der opfylder kravene (paraffinblok eller antal ufarvede snit, der opfylder de testkrav, der er fastsat af instituttet), der er positiv for GUCY2C-ekspression ved immunhistokemi;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1;
7. Kvinder i den fødedygtige alder, der har en negativ blodgraviditetstest før start af forsøget, og som accepterer at bruge effektiv prævention under forsøget og indtil det sidste opfølgningsbesøg; mandlige patienter, hvis partnere er i den fødedygtige alder, accepterer at bruge effektiv prævention under forsøget og indtil det sidste opfølgningsbesøg;

8. Laboratorieprøver skal opfylde mindst de nedenfor specificerede indikatorer:

   Hæmoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; Neutrofiltælling (absolut neutrofiltælling, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodpladetælling (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Absolut lymfocytværdi ≥ 0,6 x 10^9/L; Lymfocytter udgør ≥10% af de hvide blodlegemer; Kreatininclearance ≥60 ml/min; Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN og totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (for forhøjelser af ALT og AST, der kan forklares af leverskade, kan de øvre grænser for AST og ALT justeres opad til 5 gange, og den øvre grænse for TBL kan justeres opad til 3 gange; Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL; Forlængelse af protrombintid ≤ 4s;

9. Venstre ventrikel udstødningsfraktion ≥ 50% med et normalt EKG eller et abnormt EKG, som efter forsøgslederens vurdering ikke kræver behandling;
10. Iltmætning >92% i ikke-iltet tilstand;
11. Vaskulær adgang er tilstrækkelig til celleindsamling, og linjer er tilgængelige for patienter med eksisterende centrale venekatetre;
12. Dem, der frivilligt deltager i forsøget og underskriver det informerede samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Tilstedeværelse af hjerne-metastaser;
2. Patienter, der tidligere har modtaget eller venter på en organtransplantation;
3. Toksicitet på grund af tidligere terapi, der ikke er stabiliseret eller er genoprettet til ≤ grad 1 (undtagen i tilfælde, som efter forsøgslederens vurdering ikke er klinisk signifikante);
4. Plasmafarese (f.eks. pleural effusion, abdominal effusion, pericardial effusion) med kompressionssymptomer, der ikke kan kontrolleres med behandling;
5. Autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid artrit, systemisk lupus) inden for 2 år før start af screening;
6. Lungesygdomme, som undersøgerne vurderede ikke var egnede til inklusion i undersøgelsen;

7. Brug af nogen af følgende lægemidler eller behandlinger i den angivne tidsperiode før celleindsamling:

   1. Terapeutiske doser af kortikosteroider er blevet brugt inden for 7 dage før celleindsamling. Dog er topikale og inhalerede steroider tilladt;
   2. Modtaget kemoterapeutiske agenser inden for 1 uge før celleindsamling. Inddragelse var tilladt, hvis det orale kemoterapeutiske lægemiddel havde passeret mindst 3 halveringstider før celleindsamling;
   3. Dem, der brugte lægemidler til at stimulere knoglemarghæmatopoietisk celleproduktion inden for 5 dage før celleindsamling;
   4. Brug af forsøgslægemiddel inden for 4 uger før celleindsamling. Dog var inddragelse tilladt, hvis forsøgsbehandlingen var ineffektiv eller sygdommen fremskred under forsøget, og mindst 5 halveringstider var forløbet før celleindsamling;
   5. Modtaget interventionel terapi, stråleterapi, ablation og andre lokaliseret behandlinger for undersøgelsessygdommen inden for 4 uger før celleindsamling;
   6. Patienter, der har haft større kirurgi eller betydelig traume inden for 4 uger før celleindsamling, eller som forventes at kræve større kirurgi i undersøgelsesperioden;
   7. Modtaget målrettet lægemiddelbehandling såsom apatinib eller fuyiquatine inden for en uge før celleindsamling;
   8. Modtaget immunoterapilægemidler såsom anti-PD-1/PD-L1 inden for fire uger før celleindsamling;
8. Tidligere behandling med anti-GUCY2C-mål (medmindre GUCY2C-måltesten forbliver positiv);
9. Dem, der tidligere har modtaget anden celleterapi eller genetisk modificeret celleterapi, såsom TCR-T terapi, CAR-T terapi osv;
10. Tidligere eller klinisk signifikant CNS-forstyrrelser ved screening, såsom epilepsi, epileptiske anfald, cerebrovaskulær sygdom (iskæmi/hæmorrhagi/cerebral infarkt), cerebral ødem, reversibel posterior leukoencefalopati, lammelse, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellære lidelser, organiske hjernesyndromer eller psykiske lidelser;
11. Kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, og historie med symptomatisk virusinfektion, der ikke er helbredt fuldstændigt. For eksempel Hepatitis B: patienter, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) og hvis perifere blod HBV-DNA-test er over detektionsgrænsen; patienter, der er positive for hepatitis C-virusantistof (HCVAb) og hvis perifere blod HCV-RNA-test er over detektionsgrænsen; og patienter inficeret med humant immundefektvirus (HIV), syfilis;
12. Aktiv EBV og cytomegalovirus, defineret som patienter med IgM-antistofpositiv eller IgM-antistofnegativ, men højere-end-normalt EBV-DNA i EBV-serum; og cytomegalovirus (CMV) seropositiv eller IgM-antistofnegativ, men højere-end-normalt CMV-DNA i serum;
13. Vaccination med levende vaccine inden for 6 uger før start af screening;
14. Abnormaliteter af hjertefunktionen inkluderer: lang QTc-syndrom eller QTc-interval >480 ms; komplet venstre bundtelblok, grad II/III AV-blok; alvorlige, ukontrollerede arytmier, der kræver farmakologisk terapi; historie med kronisk kongestivt hjertesvigt med NYHA klasse ≥3 (se vedhæftning 3) med en kardial udstødningsfraktion på mindre end 50% i de 6 måneder før screening; CTC AE ≥3 grad hjerteklapsygdom; myokardieinfarkt, kardial angioplastik eller stentning, ustabil angina pectoris, historie med alvorlig pericardiesygdom, eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før screening;
15. Patienter, der kræver antikoagulationsterapi;
16. Kræver langvarig brug af medicin, der kan påvirke koagulation (f.eks. aspirin, warfarin osv.);
17. Historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af screening;
18. Andre ubehandlede maligne tumorer inden for de foregående 5 år eller samtidigt, undtagen cervikal cancer in situ, basalcellecarcinom i huden og duktalt carcinoma in situ i brystet;
19. Infektioner (svampe, bakterielle, virale eller andre), der kræver intravenøs antimikrobiel kontrol eller er ukontrollerbare, for simple urinvejsinfektioner og for bakteriel faryngitis, kan inddrages, hvis forsøgslederen vurderer, at de kan kontrolleres ved kurativ behandling;
20. Patienter med fordøjelseskanal obstruction;
21. Den primære læsion udviser et stort sår, hvilket medfører en høj risiko for blødning eller perforation; alternativt viser billeddannende undersøgelser (CT eller MRI), med eller uden adjungerende gastroscopy, transmural tumorinvasion - dvs. infiltration gennem hele tykkelsen af mavevæggen - hvilket dermed forhøjer patientens risiko for blødning eller perforation;
22. Patienter præsenterer med ustabil eller aktiv peptisk ulcus, aktiv gastrointestinal blødning eller en historie med større gastrointestinal blødning inden for de foregående tre måneder;
23. Samtidig inddragelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observations- (ikke-interventionelt) klinisk studie;
24. Tilstedeværelsen af faktorer, der påvirker overholdelse af protokollen eller patientens uvillighed eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i studieprotokollen, som vurderet af forsøgslederen.