Étude clinique du traitement par cellules CAR-T IM96 chez les patients atteints d'adénocarcinome avancé de l'estomac/de la jonction œsogastrique

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 à 75 ans (valeurs limites incluses) et sexe non limité ;
2. Patients présentant un adénocarcinome gastrique/gastro-œsophagien localement avancé inopérable ou métastatique diagnostiqué par histopathologie ;

3. Patients atteints d'un cancer gastrique/gastro-œsophagien métastatique ayant échoué ou intolérants à un traitement standard ;

   Notes :

   1. Le traitement systémique standardisé reçu par le patient doit être conforme aux recommandations 2025 de la Société chinoise d'oncologie clinique (CSCO) pour le traitement du cancer gastrique ;
   2. Le schéma thérapeutique antérieur standard doit intégrer des stratégies guidées par des biomarqueurs moléculaires pertinents. Spécifiquement, les patients présentant des tumeurs HER2-positives doivent avoir reçu une thérapie ciblée anti-HER2 ;
   3. Allégations d'intolérance au traitement : Patients incapables de poursuivre le traitement systémique standardisé efficace en raison d'effets secondaires toxiques tels que vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, suppression médullaire de grade ≥3, etc., et qui ne refusent pas pour des raisons financières ou personnelles ;
4. Présence d'au moins une lésion mesurable répondant aux critères RECIST 1.1 ;
5. Les patients doivent fournir un échantillon tumoral datant de moins de 2 ans répondant aux exigences (bloc de paraffine ou nombre de coupes non colorées répondant aux exigences de test de l'institut) montrant une expression positive de GUCY2C par immunohistochimie ;
6. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 ;
7. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse sanguin négatif avant le début de l'essai et acceptant d'utiliser une contraception efficace pendant l'essai et jusqu'à la dernière visite de suivi ; patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer acceptant d'utiliser une contraception efficace pendant l'essai et jusqu'à la dernière visite de suivi ;

8. Les tests de laboratoire doivent répondre au moins aux indicateurs spécifiés ci-dessous :

   Hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L ; Numération des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10^9/L ; Valeur absolue des lymphocytes ≥ 0,6 × 10^9/L ; Lymphocytes représentant ≥ 10 % des globules blancs ; Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN et bilirubine totale (TBL) ≤ 1,5 × LSN (pour les élévations d'ALT et d'AST pouvant être expliquées par une agression hépatique, les limites supérieures pour AST et ALT peuvent être ajustées à la hausse jusqu'à 5 fois, et la limite supérieure pour TBL peut être ajustée à la hausse jusqu'à 3 fois ; Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL ; Prolongation du temps de prothrombine ≤ 4 s ;

9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % avec un ECG normal ou anormal mais ne nécessitant pas de traitement selon l'appréciation de l'investigateur ;
10. Saturation en oxygène > 92 % sans oxygénation ;
11. Accès vasculaire adéquat pour la collecte cellulaire, et voies disponibles pour les patients avec cathéters veineux centraux existants ;
12. Participants volontaires à l'essai ayant signé le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

1. Présence de métastases cérébrales ;
2. Patients ayant déjà reçu ou en attente d'une transplantation d'organe ;
3. Toxicité due à un traitement antérieur non stabilisée ou non récupérée à ≤ grade 1 (sauf cas jugés non cliniquement significatifs par l'investigateur) ;
4. Épanchements liquidiens (ex. : épanchement pleural, ascite, épanchement péricardique) avec symptômes compressifs non contrôlables par traitement ;
5. Maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (ex. : maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) dans les 2 ans précédant le début du dépistage ;
6. Affections pulmonaires jugées par les investigateurs inappropriées pour l'inclusion dans l'étude ;

7. Utilisation de l'un des médicaments ou traitements suivants pendant la période désignée avant la collecte cellulaire :

   1. Utilisation de corticostéroïdes à doses thérapeutiques dans les 7 jours précédant la collecte cellulaire. Cependant, les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés ;
   2. Administration d'agents chimiothérapeutiques dans la semaine précédant la collecte cellulaire. L'inclusion était autorisée si le médicament chimiothérapeutique oral avait dépassé au moins 3 demi-vies avant la collecte cellulaire ;
   3. Utilisation de médicaments stimulant la production de cellules hématopoïétiques médullaires dans les 5 jours précédant la collecte cellulaire ;
   4. Utilisation d'un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la collecte cellulaire. Cependant, l'inclusion était autorisée si le traitement expérimental était inefficace ou si la maladie progressait pendant l'essai et qu'au moins 5 demi-vies s'étaient écoulées avant la collecte cellulaire ;
   5. Administration d'une thérapie interventionnelle, radiothérapie, ablation, et autres traitements localisés pour la maladie étudiée dans les 4 semaines précédant la collecte cellulaire ;
   6. Patients ayant subi une chirurgie majeure ou un traumatisme significatif dans les 4 semaines précédant la collecte cellulaire ou nécessitant une chirurgie majeure pendant la période d'étude ;
   7. Administration d'un traitement médicamenteux ciblé tel que l'apatinib ou le fuyiquatine dans la semaine précédant la collecte cellulaire ;
   8. Administration de médicaments d'immunothérapie tels que anti-PD-1/PD-L1 dans les 4 semaines précédant la collecte cellulaire ;
8. Traitement antérieur par anti-GUCY2C (sauf si le test cible GUCY2C reste positif) ;
9. Patients ayant reçu d'autres thérapies cellulaires ou thérapies cellulaires génétiquement modifiées, telles que thérapie TCR-T, thérapie CAR-T, etc. ;
10. Antécédents ou troubles cliniquement significatifs du SNC au dépistage, tels qu'épilepsie, crises épileptiques, maladies cérébrovasculaires (ischémie/hémorragie/infarctus cérébral), œdème cérébral, leucoencéphalopathie postérieure réversible, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, troubles cérébelleux, syndromes organiques cérébraux, ou troubles psychiatriques ;
11. Infection chronique ou active nécessitant un traitement systémique et antécédents d'infection virale symptomatique non complètement guérie. Exemples : Hépatite B : patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) et dont le test ADN-VHB sanguin est supérieur à la limite inférieure de détection ; patients positifs pour l'anticorps anti-VHC (HCVAb) et dont le test ARN-VHC sanguin est supérieur à la limite inférieure de détection ; et patients infectés par le VIH, la syphilis ;
12. EBV et cytomégalovirus actifs, définis comme patients avec anticorps IgM positifs ou IgM négatifs mais avec ADN-EBV sérique supérieur à la normale ; et cytomégalovirus (CMV) séropositif ou anticorps IgM négatifs mais avec ADN-CMV sérique supérieur à la normale ;
13. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 6 semaines précédant le début du dépistage ;
14. Anomalies de la fonction cardiaque incluant : syndrome du QT long ou intervalle QTc > 480 ms ; bloc de branche gauche complet, bloc AV degré II/III ; arythmies sévères non contrôlées nécessitant un traitement pharmacologique ; antécédents d'insuffisance cardiaque congestive chronique de classe NYHA ≥3 (voir Annexe 3) avec une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50 % dans les 6 mois précédant le dépistage ; maladie valvulaire cardiaque de grade CTC AE ≥3 ; infarctus du myocarde, angioplastie ou stent cardiaque, angine instable, antécédents de maladie péricardique sévère, ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant le dépistage ;
15. Patients nécessitant un traitement anticoagulant ;
16. Nécessité d'une utilisation prolongée de médicaments affectant la coagulation (ex. : aspirine, warfarine, etc.) ;
17. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du dépistage ;
18. Autres tumeurs malignes non traitées dans les 5 années précédentes ou concomitantes, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire cutané, et du carcinome canalaire in situ du sein ;
19. Infections (fongiques, bactériennes, virales, ou autres) nécessitant un contrôle antimicrobien intraveineux ou incontrôlables ; pour les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes, l'inclusion peut être autorisée si l'investigateur estime qu'elles peuvent être contrôlées par un traitement curatif ;
20. Patients présentant une obstruction du tube digestif ;
21. La lésion primitive présente un ulcère important, conférant un risque élevé d'hémorragie ou de perforation ; alternativement, les études d'imagerie (TDM ou IRM), avec ou sans gastroscopie d'appoint, démontrent une invasion tumorale transmurale - c'est-à-dire une infiltration à travers toute l'épaisseur de la paroi gastrique - augmentant ainsi le risque d'hémorragie ou de perforation du patient ;
22. Patients présentant des ulcères peptiques instables ou actifs, des saignements gastro-intestinaux actifs, ou des antécédents de saignements gastro-intestinaux majeurs dans les trois mois précédents ;
23. Inclusion simultanée dans un autre essai clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ;
24. Présence de tout facteur affectant l'observance du protocole ou réticence/incapacité du patient à se conformer aux procédures requises dans le protocole d'étude, selon l'appréciation de l'investigateur.