Клиническое исследование терапии IM96 CAR-T-клетками у пациентов с распространенной аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно) без ограничений по полу;
2. Пациенты с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим аденокарциномным раком желудка/желудочно-пищеводного перехода, подтвержденным пато-гистологически;

3. Пациенты с метастатическим раком желудка/желудочно-пищеводного перехода, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной или не переносится;

   Примечания:

   1. Стандартное системное лечение, полученное пациентом, должно соответствовать Руководству Китайского общества клинической онкологии (CSCO) по лечению рака желудка, издание 2025 года;
   2. Стандартная предшествующая схема лечения должна включать терапевтические стратегии, основанные на соответствующих молекулярных биомаркерах. В частности, пациенты с HER2-положительными опухолями должны были получать HER2-таргетную терапию;
   3. Претензии на непереносимость лечения: Пациенты, которые не могут продолжать текущее эффективное системное стандартное лечение из-за токсических побочных эффектов, таких как рвота, диарея, боль в животе, подавление костного мозга ≥3 степени, и которые не отказываются от лечения по финансовым или личным причинам;
4. Наличие по крайней мере одного измеримого очага, соответствующего критериям RECIST 1.1;
5. Пациенты должны предоставить образец опухоли в течение последних 2 лет, соответствующий требованиям (парафиновый блок или количество неокрашенных срезов, удовлетворяющих требованиям института для тестирования), с положительной экспрессией GUCY2C по данным иммуногистохимии;
6. Индекс работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1;
7. Женщины детородного возраста с отрицательным анализом крови на беременность до начала исследования и согласные использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и до последнего визита наблюдения; мужские пациенты, чьи партнеры детородного возраста, согласны использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и до последнего визита наблюдения;

8. Лабораторные показатели должны соответствовать по крайней мере следующим критериям:

   Гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л; Количество нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов, ANC) ≥ 1.5 x 10^9/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 x 10^9/л; Абсолютное значение лимфоцитов ≥ 0.6 x 10^9/л; Лимфоциты составляют ≥10% от лейкоцитов; Клиренс креатинина ≥60 мл/мин; Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2.5 x ВГН и общий билирубин (ОБ) ≤ 1.5 x ВГН (для случаев повышения АЛТ и АСТ, которые могут быть объяснены поражением печени, верхние пределы для АСТ и АЛТ могут быть увеличены до 5 раз, а верхний предел для ОБ может быть увеличен до 3 раз); Сывороточный альбумин ≥ 3.0 г/дл; Удлинение протромбинового времени ≤ 4 с;

9. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% при нормальной ЭКГ или аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, не требует лечения;
10. Насыщение кислородом >92% без оксигенотерапии;
11. Адекватный сосудистый доступ для сбора клеток, а также наличие линий у пациентов с существующими центральными венозными катетерами;
12. Лица, добровольно участвующие в исследовании и подписавшие информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Наличие метастазов в головном мозге;
2. Пациенты, которые ранее получали или ожидают трансплантацию органов;
3. Токсичность от предыдущей терапии не стабилизировалась или не восстановилась до ≤ 1 степени (за исключением случаев, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми);
4. Плазмопоэз (например, плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот) с симптомами сдавления, которые не могут быть контролируемы лечением;
5. Аутоиммунные заболевания, требующие системной иммуносупрессивной терапии (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка) в течение 2 лет до начала скрининга;
6. Заболевания легких, которые, по мнению исследователей, не подходят для включения в исследование;

7. Использование любых из следующих препаратов или методов лечения в течение указанного периода времени до сбора клеток:

   1. Терапевтические дозы кортикостероидов использовались в течение 7 дней до сбора клеток. Однако местные и ингаляционные стероиды разрешены;
   2. Получение химиотерапевтических агентов в течение 1 недели до сбора клеток. Включение было разрешено, если пероральный химиотерапевтический препарат прошел по крайней мере 3 периода полувыведения до сбора клеток;
   3. Лица, которые использовали препараты для стимуляции продукции гемопоэтических клеток костного мозга в течение 5 дней до сбора клеток;
   4. Использование исследуемого препарата в течение 4 недель до сбора клеток. Однако включение было разрешено, если исследуемое лечение было неэффективным или заболевание прогрессировало во время исследования и прошло по крайней мере 5 периодов полувыведения до сбора клеток;
   5. Получение интервенционной терапии, лучевой терапии, абляции и других локальных методов лечения исследуемого заболевания в течение 4 недель до сбора клеток;
   6. Пациенты, которые перенесли серьезную операцию или значительную травму в течение 4 недель до сбора клеток или которым ожидается серьезная операция в течение периода исследования;
   7. Получение таргетных препаратов, таких как апатиниб или фуюйгуатин, в течение одной недели до сбора клеток;
   8. Получение иммунотерапевтических препаратов, таких как анти-PD-1/PD-L1, в течение четырех недель до сбора клеток;
8. Предыдущее лечение, направленное на мишень GUCY2C (если только тест на мишень GUCY2C остается положительным);
9. Лица, которые получали другую клеточную терапию или генетически модифицированную клеточную терапию в прошлом, такую как TCR-T терапия, CAR-T терапия и т.д.;
10. Предыдущие или клинически значимые нарушения ЦНС на момент скрининга, такие как эпилепсия, эпилептические припадки, цереброваскулярные заболевания (ишемия/кровоизлияние/инфаркт мозга), отек мозга, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия, паралич, афазия, инсульт, тяжелая травма мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковые расстройства, органические мозговые синдромы или психические расстройства;
11. Хроническая или активная инфекция, требующая системной терапии, и история симптоматической вирусной инфекции, которая не была полностью излечена. Например, Гепатит B: пациенты, которые положительны на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и у которых тест на HBV-ДНК в периферической крови выше нижнего предела обнаружения; пациенты, которые положительны на антитела к вирусу гепатита C (HCVAb) и у которых тест на HCV-РНК в периферической крови выше нижнего предела обнаружения; и пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), сифилисом;
12. Активный ВЭБ и цитомегаловирус, определяемые как пациенты с положительными антителами IgM или отрицательными антителами IgM, но с более высоким, чем обычно, уровнем ВЭБ-ДНК в сыворотке; и цитомегаловирус (ЦМВ) серопозитивные или с отрицательными антителами IgM, но с более высоким, чем обычно, уровнем ЦМВ-ДНК в сыворотке;
13. Вакцинация живой вакциной в течение 6 недель до начала скрининга;
14. Аномалии сердечной функции включают: синдром удлиненного QT или интервал QT >480 мс; полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада II/III степени; тяжелые, неконтролируемые аритмии, требующие фармакологического лечения; история хронической застойной сердечной недостаточности с классом NYHA ≥3 (см. Приложение 3) с фракцией выброса сердца менее 50% в течение 6 месяцев до скрининга; пороки клапанов сердца степени CTC AE ≥3; инфаркт миокарда, ангиопластика или стентирование сердца, нестабильная стенокардия, история тяжелых заболеваний перикарда или других клинически значимых заболеваний сердца в течение 6 месяцев до скрининга;
15. Пациенты, требующие антикоагулянтной терапии;
16. Требуется длительное использование препаратов, влияющих на свертываемость крови (например, аспирин, варфарин и т.д.);
17. История симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до начала скрининга;
18. Другие нелеченные злокачественные опухоли в течение предыдущих 5 лет или одновременно, за исключением рака in situ шейки матки, базальноклеточного рака кожи и протоковой карциномы in situ молочной железы;
19. Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные или другие), требующие внутривенного антимикробного контроля или неконтролируемые; для простых инфекций мочевыводящих путей и бактериального фарингита включение может быть разрешено, если исследователь оценивает, что они могут быть контролируемы лечебной терапией;
20. Пациенты с обструкцией желудочно-кишечного тракта;
21. Первичный очаг проявляется большой язвой, что создает высокий риск кровотечения или перфорации; или визуализирующие исследования (КТ или МРТ), с или без дополнительной гастроскопии, демонстрируют трансмуральную инвазию опухоли, т.е. инфильтрацию через всю толщину стенки желудка, тем самым повышая риск кровотечения или перфорации у пациента;
22. У пациентов наблюдаются нестабильные или активные пептические язвы, активное желудочно-кишечное кровотечение или история серьезного желудочно-кишечного кровотечения в течение предшествующих трех месяцев;
23. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только это не наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование;
24. Наличие любых факторов, влияющих на соблюдение протокола, или нежелание или неспособность пациента соблюдать процедуры, требуемые в протоколе исследования, по мнению исследователя.