Klinische Studie zur IM96-CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens/der gastroösophagealen Übergangszone

Einschlusskriterien:

1. Das Alter beträgt 18 bis 75 Jahre (einschließlich Grenzwerte) und das Geschlecht ist nicht begrenzt;
2. Patienten mit fortgeschrittenem, lokal inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens/der gastroösophagealen Übergangszone, das durch Pathohistologie diagnostiziert wurde;

3. Patienten mit metastasiertem Magen/gastroösophagealer Übergangszone, bei denen eine Standardtherapie versagt hat oder die diese nicht vertragen;

   Anmerkungen:

   1. Die vom Patienten erhaltene standardisierte systemische Behandlung muss gemäß den Leitlinien der Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) für die Behandlung von Magenkrebs, Ausgabe 2025, erfolgen;
   2. Das standardmäßige Vorbehandlungsregime sollte therapeutische Strategien umfassen, die durch relevante molekulare Biomarker geleitet werden. Insbesondere Patienten mit HER2-positiven Tumoren müssen eine HER2-zielgerichtete Therapie erhalten haben;
   3. Behauptungen von Therapieunverträglichkeit: Patienten, die aufgrund toxischer Nebenwirkungen wie Grad ≥3 Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Knochenmarksuppression usw. die derzeit wirksame systemische Standardbehandlung nicht fortsetzen können und die aus finanziellen und persönlichen Gründen keine Ablehnung akzeptieren;
4. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion, die den RECIST 1.1-Kriterien entspricht;
5. Patienten müssen innerhalb von 2 Jahren eine Tumorprobe bereitstellen, die den Anforderungen entspricht (Paraffinblock oder Anzahl ungefärbter Schnitte, die den vom Institut festgelegten Testanforderungen entsprechen) und die durch Immunhistochemie positiv für GUCY2C-Expression ist;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score von 0-1;
7. Frauen im gebärfähigen Alter, die vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftsbluttest haben und die während der Studie und bis zum letzten Nachsorgetermin einer wirksamen Verhütung zustimmen; männliche Patienten, deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, stimmen während der Studie und bis zum letzten Nachsorgetermin einer wirksamen Verhütung zu;

8. Laboruntersuchungen sollten mindestens die unten angegebenen Indikatoren erfüllen:

   Hämoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; Absoluter Lymphozytenwert ≥ 0,6 x 10^9/L; Lymphozyten machen ≥10% der weißen Blutkörperchen aus; Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min; Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN und Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (für Erhöhungen von ALT und AST, die durch hepatische Aggression erklärt werden können, können die oberen Grenzwerte für AST und ALT auf das 5-fache angepasst werden, und die obere Grenze für TBL kann auf das 3-fache angepasst werden; Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL; Verlängerung der Prothrombinzeit ≤ 4s;

9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50% mit normalem EKG oder abnormalem EKG, das nach Einschätzung des Prüfarztes keine Behandlung erfordert;
10. Sauerstoffsättigung >92% im nicht oxygenierten Zustand;
11. Vaskulärer Zugang ist für die Zellsammlung ausreichend, und für Patienten mit bestehenden zentralvenösen Kathetern sind Leitungen verfügbar;
12. Diejenigen, die freiwillig an der Studie teilnehmen und die Einwilligungserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von Hirnmetastasen;
2. Patienten, die bereits eine Organtransplantation erhalten haben oder auf eine warten;
3. Toxizität aufgrund vorheriger Therapie nicht stabilisiert oder nicht auf ≤ Grad 1 erholt (außer in Fällen, die vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt werden);
4. Plasmapherese (z.B. Pleuraerguss, Bauchwasser, Perikarderguss) mit Kompressionssymptomen, die durch Behandlung nicht kontrolliert werden können;
5. Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn des Screenings eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (z.B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus);
6. Lungenerkrankungen, die die Prüfarzt als nicht für die Studie geeignet beurteilen;

7. Verwendung einer der folgenden Medikamente oder Behandlungen während des festgelegten Zeitraums vor der Zellsammlung:

   1. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden wurden innerhalb von 7 Tagen vor der Zellsammlung verwendet. Topische und inhalative Steroide sind jedoch erlaubt;
   2. Erhielt Chemotherapeutika innerhalb von 1 Woche vor der Zellsammlung. Eine Einschreibung war erlaubt, wenn das orale Chemotherapeutikum mindestens 3 Halbwertszeiten vor der Zellsammlung vergangen war;
   3. Diejenigen, die innerhalb von 5 Tagen vor der Zellsammlung Medikamente zur Stimulation der Knochenmarkhämatopoese verwendeten;
   4. Verwendung von Studienmedikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Zellsammlung. Eine Einschreibung war jedoch erlaubt, wenn die Studienbehandlung unwirksam war oder die Krankheit während der Studie fortschritt und mindestens 5 Halbwertszeiten vor der Zellsammlung vergangen waren;
   5. Erhielt interventionelle Therapie, Strahlentherapie, Ablation und andere lokalisierte Behandlungen für die Studienkrankheit innerhalb von 4 Wochen vor der Zellsammlung;
   6. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Zellsammlung eine größere Operation oder ein erhebliches Trauma hatten oder bei denen während des Studienzeitraums eine größere Operation erwartet wird;
   7. Erhielt zielgerichtete Medikamentenbehandlung wie Apatinib oder Fuyiquatine innerhalb einer Woche vor der Zellsammlung;
   8. Erhielt Immuntherapeutika wie Anti-PD-1/PD-L1 innerhalb von vier Wochen vor der Zellsammlung;
8. Vorherige Behandlung mit Anti-GUCY2C-Ziel (es sei denn, der GUCY2C-Zieltest bleibt positiv);
9. Diejenigen, die in der Vergangenheit andere Zelltherapien oder gentechnisch veränderte Zelltherapien erhalten haben, wie z.B. TCR-T-Therapie, CAR-T-Therapie usw.;
10. Vorherige oder klinisch signifikante CNS-Störungen beim Screening, wie Epilepsie, epileptische Anfälle, zerebrovaskuläre Erkrankungen (Ischämie/Blutung/Hirninfarkt), Hirnödem, reversible posteriore Leukenzephalopathie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen, organische Hirnsyndrome oder psychiatrische Störungen;
11. Chronische oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, und Anamnese einer symptomatischen Virusinfektion, die nicht vollständig geheilt wurde. Zum Beispiel Hepatitis B: Patienten, die positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) sind und deren periphere HBV-DNA-Test über der unteren Nachweisgrenze liegt; Patienten, die positiv für Hepatitis C-Virus-Antikörper (HCVAb) sind und deren periphere HCV-RNA-Test über der unteren Nachweisgrenze liegt; und Patienten, die mit Humanem Immundefizienz-Virus (HIV), Syphilis infiziert sind;
12. Aktives EBV und Zytomegalievirus, definiert als Patienten mit IgM-Antikörper positiv oder IgM-Antikörper negativ, aber höher als normaler EBV-DNA im EBV-Serum; und Zytomegalievirus (CMV) seropositiv oder IgM-Antikörper negativ, aber höher als normaler CMV-DNA im Serum;
13. Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn des Screenings;
14. Anomalien der Herzfunktion umfassen: Long-QT-Syndrom oder QTc-Intervall >480 ms; kompletter Linksschenkelblock, AV-Block Grad II/III; schwere, unkontrollierte Arrhythmien, die eine pharmakologische Therapie erfordern; Anamnese von chronischer kongestiver Herzinsuffizienz mit NYHA-Klasse ≥3 (siehe Anhang 3) mit einer Herzauswurffraktion von weniger als 50% in den 6 Monaten vor dem Screening; CTC AE ≥3 Grad Herzklappenerkrankung; Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabile Angina pectoris, Anamnese von schwerer Perikarderkrankung oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
15. Patienten, die eine Antikoagulationstherapie benötigen;
16. Erfordert langfristige Verwendung von Medikamenten, die die Gerinnung beeinflussen können (z.B. Aspirin, Warfarin usw.);
17. Anamnese von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screenings;
18. Andere unbehandelte bösartige Tumore innerhalb der vorherigen 5 Jahre oder gleichzeitig, außer Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom der Haut und duktales Karzinom in situ der Brust;
19. Infektionen (pilzlich, bakteriell, viral oder andere), die eine intravenöse antimikrobielle Kontrolle erfordern oder unkontrollierbar sind, für einfache Harnwegsinfektionen und für bakterielle Pharyngitis, können eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt bewertet, dass sie durch kurative Behandlung kontrolliert werden können;
20. Patienten mit Magen-Darm-Obstruktion;
21. Der Primärtumor weist ein großes Ulkus auf, was ein hohes Risiko für Blutung oder Perforation verleiht; alternativ zeigen bildgebende Untersuchungen (CT oder MRT), mit oder ohne unterstützende Gastroskopie, transmurale Tumoreinbrüche – d.h. Infiltration durch die gesamte Dicke der Magenwand – wodurch das Risiko des Patienten für Blutung oder Perforation erhöht wird;
22. Patienten weisen instabile oder aktive peptische Ulzera, aktive gastrointestinale Blutung oder eine Anamnese von größerer gastrointestinaler Blutung innerhalb der vorangegangenen drei Monate auf;
23. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungs- (nicht-interventionelle) klinische Studie;
24. Das Vorhandensein jeglicher Faktoren, die die Compliance mit dem Protokoll beeinflussen, oder die Unwilligkeit oder Unfähigkeit des Patienten, die im Studienprotokoll erforderlichen Verfahren einzuhalten, wie vom Prüfarzt bestimmt.