Klinická studie terapie IM96 CAR-T u pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku/esofagogastrického přechodu

Kriteria pro zařazení:

1. Věk je 18 až 75 let (včetně hraničních hodnot) a pohlaví není omezeno;
2. Pacienti s pokročilým lokálně neoperovatelným nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku/kardie diagnostikovaným patohistologicky;

3. Pacienti s metastazujícím žaludkem/kardií, u kterých selhala nebo kteří netolerují standardní terapii;

   Poznámky:

   1. Standardizovaná systémová léčba, kterou pacient obdržel, musí být v souladu s pokyny Čínské společnosti pro klinickou onkologii (CSCO) pro léčbu rakoviny žaludku, vydání 2025;
   2. Standardní předchozí léčebný režim by měl zahrnovat terapeutické strategie vedené relevantními molekulárními biomarkery. Konkrétně pacienti s HER2-pozitivními nádory musí podstoupit terapii cílenou na HER2;
   3. Tvrzení o intoleranci léčby: Pacienti, kteří nemohou pokračovat v aktuální účinné systémové standardizované léčbě kvůli toxickým vedlejším účinkům, jako je zvracení, průjem, bolesti břicha, útlum kostní dřeně stupně ≥3 atd., a kteří nepřijímají odmítnutí z finančních a osobních důvodů;
4. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska splňujícího kritéria RECIST 1.1;
5. Pacienti musí poskytnout vzorek nádoru do 2 let, který splňuje požadavky (parafínový blok nebo počet nebarvených řezů splňujících testovací požadavky stanovené institutem) a který je pozitivní na expresi GUCY2C imunohistochemicky;
6. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1;
7. Ženy v reprodukčním věku, které mají před zahájením studie negativní těhotenský test z krve a které souhlasí s používáním účinné antikoncepce během studie a až do poslední kontrolní návštěvy; mužští pacienti, jejichž partneři jsou v reprodukčním věku, souhlasí s používáním účinné antikoncepce během studie a až do poslední kontrolní návštěvy;

8. Laboratorní testy musí splňovat alespoň níže uvedené ukazatele:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; počet neutrofilů (absolutní počet neutrofilů, ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10^9/L; absolutní hodnota lymfocytů ≥ 0,6 × 10^9/L; lymfocyty tvoří ≥ 10 % bílých krvinek; clearance kreatininu ≥ 60 ml/min; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN a celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN (pro elevace ALT a AST, které lze vysvětlit jaterní agresí, mohou být horní limity pro AST a ALT zvýšeny až 5krát a horní limit pro TBL může být zvýšen až 3krát); sérový albumin ≥ 3,0 g/dL; prodloužení protrombinového času ≤ 4 s;

9. Leuková ejekční frakce ≥ 50 % s normálním EKG nebo abnormálním EKG, které podle posouzení vyšetřovatele nevyžaduje léčbu;
10. Saturovanost kyslíkem > 92 % v neoxygenovaném stavu;
11. Cévní přístup je vhodný pro odběr buněk a pacienti s existujícími centrálními žilními katétry mají k dispozici linky;
12. Ti, kteří se do studie dobrovolně zapojí a podepíší informovaný souhlas.

Kriteria pro vyloučení:

1. Přítomnost mozkových metastáz;
2. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili nebo čekají na transplantaci orgánu;
3. Toxicita způsobená předchozí léčbou není stabilizována nebo se neobnovila na ≤ stupeň 1 (kromě případů, které vyšetřovatel posoudí jako klinicky nevýznamné);
4. Plazmafereza (např. pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek) s příznaky komprese, které nelze kontrolovat léčbou;
5. Autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) do 2 let před zahájením screeningu;
6. Plícná onemocnění, která vyšetřovatelé posoudili jako nevhodná pro zařazení do studie;

7. Použití kteréhokoli z následujících léků nebo léčeb během stanoveného časového období před odběrem buněk:

   1. Terapeutické dávky kortikosteroidů byly použity do 7 dnů před odběrem buněk. Avšak lokální a inhalované steroidy jsou povoleny;
   2. Chemoterapeutika podaná do 1 týdne před odběrem buněk. Zařazení bylo povoleno, pokud perorální chemoterapeutikum mělo před odběrem buněk alespoň 3 poločasy;
   3. Ti, kteří použili léky ke stimulaci produkce hematopoetických buněk kostní dřeně do 5 dnů před odběrem buněk;
   4. Použití studijního léku do 4 týdnů před odběrem buněk. Avšak zařazení bylo povoleno, pokud studijní léčba byla neúčinná nebo onemocnění během studie progredovalo a před odběrem buněk uplynulo alespoň 5 poločasů;
   5. Intervenční terapie, radioterapie, ablace a další lokalizované léčby pro studované onemocnění podané do 4 týdnů před odběrem buněk;
   6. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok nebo významné trauma do 4 týdnů před odběrem buněk nebo u kterých se očekává potřeba velkého chirurgického zákroku během studie;
   7. Léčba cílenými léky, jako je apatinib nebo fuyiquatin, podaná do jednoho týdne před odběrem buněk;
   8. Imunoterapeutické léky, jako jsou anti-PD-1/PD-L1, podané do čtyř týdnů před odběrem buněk;
8. Předchozí léčba anti-GUCY2C cílem (pokud test na cíl GUCY2C zůstává pozitivní);
9. Ti, kteří v minulosti podstoupili jinou buněčnou terapii nebo geneticky modifikovanou buněčnou terapii, jako je TCR-T terapie, CAR-T terapie atd.;
10. Předchozí nebo klinicky významné poruchy CNS při screeningu, jako je epilepsie, epileptické záchvaty, cerebrovaskulární onemocnění (ischemie/krvácení/mozkový infarkt), mozkový edém, reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, poruchy mozečku, organické mozkové syndromy nebo psychiatrické poruchy;
11. Chronická nebo aktivní infekce vyžadující systémovou terapii a anamnéza symptomatické virové infekce, která nebyla zcela vyléčena. Například hepatitida B: pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a jejichž test HBV-DNA v periferní krvi je nad dolní hranicí detekce; pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCVAb) a jejichž test HCV-RNA v periferní krvi je nad dolní hranicí detekce; a pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), syfilis;
12. Aktivní EBV a cytomegalovirus, definováno jako pacienti s pozitivní protilátkou IgM nebo negativní protilátkou IgM, ale s vyšší než normální EBV-DNA v séru EBV; a cytomegalovirus (CMV) séropozitivní nebo negativní protilátka IgM, ale vyšší než normální CMV-DNA v séru;
13. Očkování živou vakcínou do 6 týdnů před zahájením screeningu;
14. Abnormality srdeční funkce zahrnují: syndrom dlouhého QTc nebo interval QTc > 480 ms; úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok II./III. stupně; závažné, nekontrolované arytmie vyžadující farmakologickou léčbu; anamnéza chronického městnavého srdečního selhání s NYHA třídou ≥ 3 (viz příloha 3) s ejekční frakcí srdce nižší než 50 % do 6 měsíců před screeningem; chlopenní onemocnění s CTC AE ≥ 3 stupně; infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris, anamnéza závažného perikardiálního onemocnění nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění do 6 měsíců před screeningem;
15. Pacienti vyžadující antikoagulační terapii;
16. Vyžaduje dlouhodobé užívání léků, které mohou ovlivnit srážení krve (např. aspirin, warfarin atd.);
17. Anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců před zahájením screeningu;
18. Jiné neléčené maligní nádory v předchozích 5 letech nebo současně, kromě karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního karcinomu kůže a duktálního karcinomu in situ prsu;
19. Infekce (houbové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují intravenózní antimikrobiální kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné; pro jednoduché infekce močových cest a bakteriální faryngitidu může být zařazení povoleno, pokud vyšetřovatel posoudí, že mohou být kontrolovány léčbou;
20. Pacienti s obstrukcí trávicího traktu;
21. Primární léze vykazuje velký vřed, což představuje vysoké riziko krvácení nebo perforace; alternativně zobrazovací studie (CT nebo MRI), s nebo bez doplňkové gastroskopie, demonstrují transmurální invazi nádoru – tj. infiltraci přes celou tloušťku žaludeční stěny – čímž zvyšují riziko krvácení nebo perforace pacienta;
22. Pacienti vykazují nestabilní nebo aktivní peptické vředy, aktivní gastrointestinální krvácení nebo anamnézu významného gastrointestinálního krvácení v předchozích třech měsících;
23. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii;
24. Přítomnost jakýchkoli faktorů ovlivňujících dodržování protokolu nebo neochota nebo neschopnost pacienta dodržovat postupy požadované ve studijním protokolu, jak posoudil vyšetřovatel.