TROP2导向的CAR-NK联合TGF-β受体2（TGFBR2）敲除（KO）疗法经腹腔和静脉双重给药治疗结直肠癌相关腹膜癌病：一项1/2期试验（“Chip-CRC试验”）

入选标准

• 受试者必须年满18岁或以上。 由于目前尚无关于在参与者中使用IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK细胞疗法+西妥昔单抗的剂量或不良事件数据，若存在3个肝转移灶、>5个肺转移灶，或所有腹膜外部位合计>8个转移灶，即使存在可测量的腹膜疾病，也将被排除。 如果参与者患有腹膜为主型疾病且总计腹膜外转移灶≤8个，经主要研究者（PI）判断后可纳入。
• 受试者在诊断性腹腔镜检查（DL）/IP导管置入时，必须距最后一次全身细胞毒性化疗至少4周；若化疗方案包含贝伐珠单抗，则需至少6周。 参与者在淋巴细胞清除（LD）化疗时，必须距最后一次全身细胞毒性化疗至少4周。
• 受试者必须愿意接受DL和IP导管置入，并按计划进行腹膜液/外周血抽取和活检。
• 受试者必须具有以下表中定义的充足器官功能。 样本必须在研究治疗开始前10天内采集。
• 参与者必须经组织学确认患有微卫星稳定（MSS）的结直肠癌相关腹膜转移（PM），且无法进行根治性切除（由腹膜表面恶性肿瘤专家外科肿瘤学家判定不适合接受CRS+/-HIPEC），且标准根治性治疗已不再有效（根据其主治肿瘤内科医生意见，已至少进展通过一线标准全身化疗和/或不耐受全身化疗）。 • MSS状态必须通过免疫组织化学（IHC）或基于聚合酶链反应（PCR）的基因分析确认。 患有MSI-H肿瘤的参与者不符合资格。 • 参与者必须从未接受过既往HIPEC手术（仅接受CRS而未进行HIPEC者符合条件）。 • 患有既往或并发恶性肿瘤的参与者，若其自然史或治疗不影响研究方案的安全性或疗效评估，则有资格参加本试验。
• 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或曾接受心脏毒性药物治疗的参与者，应使用纽约心脏协会功能分级进行心脏功能临床风险评估。 要符合本试验资格，参与者应达到2B级或更好。
• 有生育能力的女性（WOCBP）：CAR NK疗法对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，并且由于本试验中使用的淋巴细胞清除（LD）化疗药物以及其他治疗药物已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须在研究开始前、研究参与期间以及CAR NK疗法给药完成后4个月内，同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 （参见妊娠评估政策MD Anderson机构政策# CLN1114）。 这包括所有女性参与者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非参与者存在以下任一适用的排除因素：
• 绝经后（连续≥12个月无月经）。 ○ 有子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
• 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，且曾接受全盆腔放射治疗）。
• 有双侧输卵管结扎或其他外科绝育手术史。

批准的避孕方法如下：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕药，以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间及药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，定期禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。 如果女性在本人或其伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。 更多详情请参见附录1。

• 在本方案中接受治疗或登记的男性也必须同意在研究开始前、研究参与期间以及TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK细胞疗法给药完成后4个月内使用充分的避孕措施。

排除标准

• 妊娠、哺乳或在研究预计期间（从筛选访视至试验治疗（TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK细胞疗法）末次给药后4个月内）计划怀孕。 如果WOCBP在LD化疗给药前72小时内尿妊娠试验阳性且无法确认为阴性，则需进行血清妊娠试验。
• 患有BRAFV600E突变肿瘤（通过下一代测序，NGS确定）的参与者将被排除。
• 在计划进行诊断性腹腔镜检查（DL）/IP导管置入前4周内接受过全身抗癌治疗；若方案包含贝伐珠单抗，则为6周内。 或在淋巴细胞清除（LD）化疗时前4周内接受过任何类型的全身化疗。
• 参与者必须已从既往治疗引起的所有不良事件（AE）中恢复至≤1级或基线水平。 患有≤2级神经病变、脱发或其他AE的参与者，经PI判断可能被视为符合资格。 如果参与者接受过大手术，必须在开始研究治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 在研究干预（DL）开始前2周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，无需皮质类固醇，且未发生放射性肺炎。 对于非中枢神经系统（CNS）疾病的姑息性放疗（≤2周放疗），允许1周的洗脱期。
• 在LD化疗开始前30天内接种过活疫苗。 活疫苗示例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。 季节性流感和COVID注射疫苗通常是灭活病毒疫苗，允许接种；然而，鼻内流感疫苗（例如FluMist®）是减毒活疫苗，不允许接种。
• 目前正在接受另一种研究药物，或在研究干预首次给药前6周内使用过研究设备。 已进入研究随访阶段的参与者可以参加，只要距上次研究药物给药已过去6周。
• 诊断为免疫缺陷或在首次LD给药前7天内正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每日10mg泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 高负荷腹膜外内脏转移，包括但不限于高负荷（>3个）肝转移、高负荷（>5个）肺转移、CNS转移（任何数量）和/或癌性脑膜炎、骨转移（任何数量）将被排除。 任何所有腹膜外内脏部位合计>8个转移灶的参与者也将被排除。 低负荷肝（≤3个）和/或肺（≤5个）转移，若已接受治疗、适合局部治疗且不立即危及生命，在PI判断下，若腹膜外内脏转移总数保持≤8个，可纳入。有淋巴结转移和/或腹壁转移的个体，同样可由PI判断纳入。
• 活动性自身免疫性疾病，过去2个月内需要全身治疗（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素，或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）。
• 曾患有需要类固醇治疗的间质性肺病，或当前患有肺炎/间质性肺病。
• 需要静脉全身治疗的严重活动性感染。
• 未受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 HIV感染者若病毒载量检测不到且CD4计数至少为400个细胞/mm³，可以参加。
• 已知乙型肝炎病毒（HBV）感染，未接受抑制治疗或在抑制治疗下病毒载量可检测。 若在抑制治疗下病毒载量检测不到，可以参加。
• 已知丙型肝炎病毒（HCV）感染，未接受治疗或治愈，或当前正在治疗且病毒载量可检测。 若已治愈或正在治疗且病毒载量检测不到，可以参加。
• 已知有活动性结核病（TB）史。
• 根据治疗研究者的意见，有任何可能混淆研究结果、干扰受试者在整个研究期间参与、或不符合受试者最佳利益的病史、当前状况、治疗或实验室异常。
• 已知有精神疾病或物质滥用障碍，可能干扰与试验要求的合作。
• 曾接受过同种异体组织/实体器官移植。
• 在研究干预首次给药前12个月内患有临床显著心血管疾病，包括纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管事件或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 注：药物控制的心律失常允许参加。
• QTcF间期延长至>480 ms。
• 出血或血栓性疾病，或有严重出血风险的受试者。 已知有深静脉血栓/肺栓塞且正在接受适当抗凝治疗的受试者符合资格。
• 研究者认为疾病影像学分布会给参与本方案带来过高风险。
• 活动性腹膜炎或憩室炎。
• 根据治疗医生意见，医疗或手术史会使受试者不适合进行腹膜内治疗。 示例包括手术记录显示广泛腹膜内粘连、既往HIPEC手术或大量腹水。
• 有生物疗法（例如单克隆抗体）严重超敏反应史。