Duale toediening van intraperitoneale en intraveneuze TROP2-gerichte CAR-NK met TGF-beta-receptor 2 (TGFBR2) knock-out (KO) therapie voor colorectaalkanker-gerelateerde peritoneale carcinomatose: een fase 1/2 studie ("Chip-CRC Trial")

Toelatingscriteria

• Deelnemers moeten 18 jaar of ouder zijn. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celtherapie + Cetuximab bij deelnemers, zullen 3 levermetastasen, >5 longmetastasen, of >8 metastasen gecombineerd tussen alle extraperitoneale locaties niet worden geïncludeerd, zelfs niet in het geval van meetbare peritoneale ziekte. Als een deelnemer peritoneaal-dominante ziekte heeft met ≤ 8 totale extraperitoneale metastasen, kunnen ze op basis van het oordeel van de hoofdonderzoeker worden geïncludeerd.
• Deelnemers moeten minimaal 4 weken verwijderd zijn van hun laatste dosis systemische cytotoxische chemotherapie op het moment van hun diagnostische laparoscopie (DL)/IP-katheterplaatsing, of 6 weken als het chemotherapieregime Bevacizumab omvatte. Deelnemers moeten minimaal 4 weken verwijderd zijn van hun laatste dosis systemische cytotoxische chemotherapie op het moment van hun lymfodepletie (LD) chemotherapie.
• Deelnemers moeten bereid zijn om DL en IP-katheterplaatsing te ondergaan samen met geplande peritoneale vloeistof-/perifere bloedafnames en biopten.
• Deelnemers moeten voldoende orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel. Monsters moeten worden verzameld binnen 10 dagen vóór de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers moeten histologisch bevestigde microsatelliet stabiele (MSS) CRC-gerelateerde PM hebben die niet vatbaar is voor curatieve resectie (deelnemer wordt door een chirurgisch oncoloog met expertise in peritoneale oppervlakkige maligniteiten niet geschikt geacht voor CRS +/- HIPEC) en waarvoor standaard curatieve behandeling niet langer effectief is (ze hebben ten minste één lijn standaard systemische chemotherapie doorlopen en/of zijn volgens hun primair medisch oncoloog intolerant voor systemische chemotherapie). • MSS-status moet worden bevestigd door immunohistochemie (IHC) of polymerase kettingreactie (PCR)-gebaseerde genetische analyse. Deelnemers met MSI-H tumoren zijn niet in aanmerking komend. • Deelnemer moet nooit eerder een HIPEC-operatie hebben ondergaan (CRS zonder HIPEC is toegestaan) • Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime niet verstoort, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met een bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een geschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): De effecten van CAR NK-therapie op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat lymfodepletie (LD) chemotherapie middelen evenals andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving en gedurende de studieperiode en 4 maanden na voltooiing van de CAR NK-therapie toediening. (Raadpleeg het Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (al vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een van de volgende uitsluitingsfactoren heeft:
• Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden). o Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
• Ovariumfalen (Follikel Stimulerend Hormoon en Oestradiol in menopauzale bereik, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben ontvangen).
• Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), Intra-uterien apparaat (spiraaltje), Tubaligatie of hysterectomie, Deelnemer/Partner na vasectomie, Implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Het niet aangaan van seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de geneesmiddeluitwasperiode is een acceptabele praktijk; echter periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Zie Bijlage 1 voor meer details.

• Mannen die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de studieperiode en 4 maanden na voltooiing van de TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellen therapie toediening.

Uitsluitingscriteria

• Zwanger, borstvoeding gevend, of verwachtend zwanger te worden binnen de voorziene duur van de studie, vanaf het screeningsbezoek tot 4 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celtherapie). Als een WOCBP binnen 72 uur vóór toediening van LD-chemotherapie een positieve urinetest heeft die niet als negatief kan worden bevestigd, zal een serumzwangerschapstest vereist zijn.
• Deelnemers met BRAFV600E-gemuteerde tumoren (bepaald door Next Generation Sequencing, NGS) worden uitgesloten.
• Heeft systemische antikankertherapie ontvangen binnen 4 weken voor hun geplande diagnostische laparoscopie (DL)/IP-katheterplaatsing, of 6 weken als het regime Bevacizumab omvatte. Of heeft systemische chemotherapie van welke aard dan ook ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan het moment van hun lymfodepletie (LD) chemotherapie.
• Deelnemers moeten zijn hersteld van alle AEs als gevolg van eerdere therapieën tot Graad ≤1 of basislijn. Deelnemers met Graad ≤2 neuropathie, alopecia, of andere AEs kunnen in aanmerking worden geacht op basis van het oordeel van de hoofdonderzoeker. Als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de start van de studiebehandeling.
• Heeft eerdere radiotherapie ontvangen binnen 2 weken voor de start van de studie-interventie (DL). Deelnemers moeten zijn hersteld van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonie hebben gehad. Een uitwasperiode van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte.
• Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van LD-chemotherapie. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder meer, maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccins. Seizoensgebonden griep- en COVID-vaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Is momenteel een ander onderzoeksmiddel aan het ontvangen of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studie-interventie. Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoekstudie zijn ingegaan, kunnen deelnemen zolang het 6 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is geweest.
• Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïdtherapie (in dosering hoger dan 10mg dagelijks prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis LD.
• Hoge-volume extra-peritoneale viscerale metastasen, waaronder maar niet beperkt tot, hoog volume (>3) levermetastasen, hoog volume (>5) longmetastasen, CZS-metastasen (elk aantal) en/of carcinomateuze meningitis, botmetastasen (elk aantal) worden uitgesloten. Elke deelnemer met >8 totale metastasen gecombineerd tussen alle viscerale extraperitoneale locaties wordt ook uitgesloten. Laag volume lever (≤3) en/of long (≤5) metastasen die zijn behandeld, vatbaar zijn voor locoregionale therapie en geen directe bedreiging voor het leven vormen, kunnen op basis van het oordeel van de hoofdonderzoeker worden geïncludeerd als het totale aantal viscerale extraperitoneale metastasen ≤ 8 blijft. Personen met lymfekliermetastasen en/of buikwandmetastasen kunnen op vergelijkbare wijze worden geïncludeerd op basis van het oordeel van de hoofdonderzoeker.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling heeft vereist in de afgelopen 2 maanden (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) is toegestaan.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte die steroïden vereiste of heeft huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Ernstige actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist.
• Ongereguleerde Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. Deelnemers met HIV die een ondetecteerbare virale lading en een CD4-aantal van minimaal 400 cellen/mm3 hebben, kunnen deelnemen.
• Bekend Hepatitis B-virus (HBV) niet op onderdrukkende therapie of met detecteerbare virale lading onder onderdrukkende therapie. Indien ondetecteerbare virale lading onder onderdrukkende therapie, OK om deel te nemen.
• Bekend Hepatitis C-virus die niet is behandeld of genezen, of die momenteel wordt behandeld met een detecteerbare virale lading. Indien genezen of behandeld met een ondetecteerbare virale lading, OK om deel te nemen.
• Bekende geschiedenis van actieve Tuberculose (TB).
• Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van de studie kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de deelnemer zijn om deel te nemen, volgens het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de studie zouden belemmeren.
• Heeft allogene weefsel/vast orgaantransplantatie ondergaan.
• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden vanaf de eerste dosis van de studie-interventie, inclusief New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculair incident of hartritmestoornis geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Opmerking: medisch gecontroleerde ritmestoornis zou zijn toegestaan.
• Verlengd QTcF-interval tot >480 ms.
• Bloedings- of trombose-stoornissen of deelnemers met risico op ernstige bloedingen. Deelnemer met bekende diepe veneuze trombose/longembolie die onder adequate antistollingsbehandeling zijn, komen in aanmerking.
• Radiografische verdeling van de ziekte die volgens het oordeel van de onderzoeker een overmatig risico zou opleveren voor deelname aan dit protocol.
• Actieve peritonitis of diverticulitis.
• Medische of chirurgische geschiedenis die volgens het oordeel van de behandelend arts de deelnemer niet geschikt maakt voor intraperitoneale therapie. Voorbeelden zouden zijn: chirurgisch gedocumenteerde uitgebreide intraperitoneale verklevingen, eerdere HIPEC-operatie of groot volume ascites.
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie met biologische therapieën (bijv. monoklonale antilichamen).