Administración Dual De CAR-NK Dirigido A TROP2 Intraperitoneal E Intravenoso Con Terapia De Eliminación (KO) Del Receptor 2 Del Factor De Crecimiento Transformante Beta (TGFBR2) Para La Carcinomatosis Peritoneal Relacionada Con Cáncer Colorrectal: Un Ensayo De Fase 1/2 ("Ensayo Chip-CRC")

Criterios de Elegibilidad

• Los sujetos deben tener 18 años o más. Debido a que no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles actualmente sobre el uso de la terapia con células NK CAR/IL-15 TGFBR2 KO IP/IV TROP2 + Cetuximab en participantes con 3 metástasis hepáticas, >5 metástasis pulmonares, o >8 metástasis combinadas entre todos los sitios extraperitoneales no se incluirán, incluso en el contexto de enfermedad peritoneal medible. Si un participante tiene enfermedad predominantemente peritoneal con ≤ 8 metástasis extraperitoneales totales, podrá ser incluido a discreción del investigador principal.
• Los sujetos deben estar al menos 4 semanas de su última dosis de quimioterapia citotóxica sistémica en el momento de su laparoscopia diagnóstica (DL)/colocación de catéter IP o 6 semanas si el régimen de quimioterapia incluyó Bevacizumab. Los participantes deben estar al menos 4 semanas de su última dosis de quimioterapia citotóxica sistémica en el momento de su quimioterapia linfodeplecionante (LD).
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a DL y colocación de catéter IP junto con extracciones programadas de líquido peritoneal/sangre periférica y biopsias.
• Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener PM relacionado con CCR MSS (estable de microsatélites) confirmado histológicamente que no sea susceptible de resección curativa (participante determinado no candidato para CRS +/- HIPEC por oncólogo quirúrgico con experiencia en neoplasias malignas de superficie peritoneal) y para el cual el tratamiento curativo estándar ya no es efectivo (han progresado a través de al menos una línea de quimioterapia sistémica estándar y/o son intolerantes a la quimioterapia sistémica en opinión de su oncólogo médico principal). • El estado MSS debe confirmarse mediante inmunohistoquímica (IHC) o análisis genético basado en reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los participantes con tumores MSI-H no son elegibles. • El participante no debe haberse sometido previamente a una operación HIPEC (CRS sin HIPEC está bien). • Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen investigacional son elegibles para este ensayo.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los participantes deben ser clase 2B o mejor.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): Los efectos de la terapia CAR NK en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y debido a que los agentes de quimioterapia linfodeplecionante (LD), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son conocidos por ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de la administración de la terapia CAR NK. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo, Política Institucional del MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como 8 años de edad) y 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:
• Posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más). o Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
• Fallo ovárico (hormona folículo estimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica total).
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de retiro no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Consulte el Apéndice 1 para más detalles.

• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben acordar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y 4 meses después de la finalización de la administración de la terapia con células NK CAR/IL-15 TGFBR2 KO TROP2.

Criterios de Exclusión

• Embarazada, amamantando, o esperando concebir dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo (terapia con células NK CAR/IL-15 TGFBR2 KO TROP2). Si una WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la administración de quimioterapia LD que no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los participantes con tumores mutados BRAFV600E (determinado por Secuenciación de Nueva Generación, NGS) serán excluidos.
• Ha recibido terapia anti-cáncer sistémica dentro de las 4 semanas de su laparoscopia diagnóstica (DL)/colocación de catéter IP programada o 6 semanas si el régimen incluyó Bevacizumab. O ha recibido quimioterapia sistémica de cualquier tipo dentro de las 4 semanas previas al momento de su quimioterapia linfodeplecionante (LD).
• Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta Grado ≤1 o línea base. Los participantes con neuropatía Grado ≤2, alopecia u otros EA pueden considerarse elegibles a discreción del investigador principal. Si un participante recibió cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio (DL). Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio de la quimioterapia LD. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas estacionales de influenza y COVID para inyección generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas de influenza intranasal (por ejemplo, FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Actualmente está recibiendo otro agente investigacional o ha usado un dispositivo investigacional dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio investigacional pueden participar siempre que hayan pasado 6 semanas después de la última dosis del agente de investigación previo.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibiendo terapia con esteroides sistémicos crónicos (en dosis que exceden 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis LD.
• Metástasis viscerales extraperitoneales de alto volumen que incluyen, pero no se limitan a, metástasis hepáticas de alto volumen (>3), metástasis pulmonares de alto volumen (>5), metástasis del SNC (cualquier número) y/o meningitis carcinomatosa, metástasis óseas (cualquier número) serán excluidas. Cualquier participante con >8 metástasis totales combinadas entre todos los sitios viscerales extraperitoneales también será excluido. Metástasis hepáticas de bajo volumen (≤3) y/o pulmonares (≤5) que han sido tratadas, son susceptibles de terapia locorregional y no son una amenaza inmediata para la vida pueden incluirse a discreción del investigador principal si el número total de metástasis viscerales extraperitoneales permanece ≤ 8. Individuos con metástasis ganglionares y/o metástasis de la pared abdominal de manera similar pueden incluirse a discreción del investigador principal.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 meses (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Infección activa grave que requiera terapia sistémica intravenosa.
• Infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) no controlada. Los participantes con VIH que tienen una carga viral indetectable y un recuento de CD4 de al menos 400 células/mm3 pueden participar.
• Virus de Hepatitis B (VHB) conocido no en terapia supresora o con carga viral detectable en terapia supresora. Si carga viral indetectable en terapia supresora, OK para participar.
• Virus de Hepatitis C conocido que no ha sido tratado o curado, o que actualmente está siendo tratado con una carga viral detectable. Si curado o siendo tratado con una carga viral indetectable, OK para participar.
• Antecedentes conocidos de Tuberculosis (TB) activa.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidades de laboratorio que puedan confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no estén en el mejor interés del sujeto participar, en opinión del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Ha tenido trasplante de tejido/órgano sólido alogénico.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses desde la primera dosis de la intervención del estudio, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: se permitiría arritmia controlada médicamente.
• Intervalo QTcF prolongado a >480 ms.
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos en riesgo de hemorragia grave. Sujeto con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén bajo tratamiento anticoagulante apropiado son elegibles.
• Distribución radiográfica de la enfermedad que en opinión del investigador impartiría riesgo excesivo para la participación en este protocolo.
• Peritonitis o diverticulitis activa.
• Antecedentes médicos o quirúrgicos que en opinión del médico tratante harían que el sujeto no sea un candidato adecuado para terapia intraperitoneal. Ejemplos incluirían adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente, operación HIPEC previa o ascitis de gran volumen.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave con terapias biológicas (por ejemplo, anticuerpos monoclonales).